Una niña de 3,5 años de edad, a quien se le había diagnosticado CCHS, fue trasladada a nuestro hospital para una evaluación más profunda. La niña nació a término por cesárea de padres sanos no consanguíneos. Desarrolló insuficiencia respiratoria durante las primeras horas de vida que requirió ventilación pulmonar constante. Los intentos de extubación no tuvieron éxito debido a la bradipnea (10-15 respiraciones por minuto), las desaturaciones (SpO2 hasta 60%-75%) y la hipercapnia (valores no disponibles) durante el sueño. Después de una de las extubaciones, se produjo una hemorragia pulmonar y se diagnosticó una malformación arteriovenosa S4 del pulmón izquierdo en una tomografía computarizada. La niña desarrolló convulsiones clónicas a los 3 meses de edad, que se resolvieron después de la administración de fenobarbital. Requería ventilación prolongada, los intentos de extubación no tuvieron éxito, con un episodio de paro cardiorespiratorio, y se le practicó una traqueostomía a los 4 meses de edad. Como consecuencia, al no haber sido diagnosticada, la niña no fue ventilada de forma adecuada con largos periodos de respiración autónoma durante el sueño, lo que provocó desaturaciones. La decanulación para enmascarar la ventilación a los 36 meses fracasó debido a la intolerancia, seguida de una nueva traqueostomía. La respiración espontánea durante el sueño fue insuficiente; no obstante, la ventilación todavía era esporádica. La niña sufrió neumonías y traqueitis frecuentes con esputos sanguinolentos purulentos. Se diagnosticó defecto septal ventricular, defecto septal auricular de 4 mm y fístula coronaria ventricular derecha (FCV) en la ecocardiografía, que se consideraron hemodinámicamente insignificantes. Sin embargo, se desarrolló insuficiencia cardiaca crónica: dilatación de las cámaras derechas del corazón, hipertrofia ventricular derecha, hipertensión pulmonar (presión sistólica calculada en el ventrículo derecho de 70 mmHg), hepatomegalia desarrollada a los 18 meses de edad y fracción de eyección del 64% al 72% según Teichholz. A los 42 meses de edad, la fracción de eyección disminuyó al 49% y se desarrolló ascitis. Los episodios de síndrome del seno enfermo y disociación auriculoventricular con bradicardia (37-51 latidos por minuto, pausas de hasta 2255 ms) se diagnosticaron por primera vez a los 19 meses de edad. En las evaluaciones posteriores, el ritmo cardiaco mejoró; sin embargo, persistieron los episodios de bradicardia durante el día. La niña había sufrido estreñimiento desde su nacimiento y se sospechaba que padecía megacolon o dolicosigma, según los resultados de la ecografía y la irrigografía. Aparte de eso, la trombocitopenia persistió (80-124 × 10 × 9/L a los 12-36 meses). A los 42 meses de edad, ocurrió el primer episodio de convulsiones hipoglucémicas (nivel de glucosa en sangre de 1.38 mmol/L, sodio de 120 mmol/L y cloruro de 77 mmol/L). La prueba genética se realizó solo a los 3 años y medio. Inicialmente, se envió una muestra de sangre del paciente a un laboratorio comercial de pruebas genéticas para el análisis de secuenciación de exoma completo (WES). La WES se llevó a cabo utilizando el kit de enriquecimiento de objetivos SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, Estados Unidos) y el instrumento Illumina NovaSeq 6000 con una cobertura promedio de la región objetivo de ~170x (98.8% de los nucleótidos objetivo con cobertura >10x). El laboratorio nos proporcionó un informe con los resultados de la WES que incluían variantes genéticas posiblemente relacionadas con el fenotipo clínico y hallazgos incidentales secundarios en genes recomendados por el ACMG (). Basándose en los datos de la WES, la niña tiene una variante sin sentido de significancia incierta—chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033)—en el gen RYR1, en el que se sabe que las variantes patogénicas están asociadas con la susceptibilidad a la hipertermia maligna (OMIM # 145600) pero aparentemente no con una condición de CCHS. Además, la WES nos permitió revelar una rara variante genética en el gen cardiaco homeobox NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Cabe destacar que no se mencionaron variaciones de PHOX2B en el informe. Luego se realizó la secuenciación de PHOX2B en el Centro de Investigación de Genética Médica, Moscú; posteriormente, los resultados fueron validados en nuestra institución mediante la secuenciación bidireccional de Sanger. El procedimiento de secuenciación se llevó a cabo utilizando el kit de secuenciación BigDye Terminator (Applied Biosystems) y el analizador genético AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japón). Los cebadores se diseñaron utilizando la herramienta NCBI Primer Blast (Gene ID: 8929, NG_008243.1; exón 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; exón 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; exón 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; exón 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). La secuenciación de la diana de las regiones codificantes de la proteína PHOX2B nos permitió identificar una nueva variante genética heterocigótica en el exón 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). La duplicación de 57 pb corresponde a 13 repeticiones de GCN (alanina) más 6 aminoácidos adyacentes (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Representa una duplicación que no desplaza el marco de lectura y que provoca el alargamiento de la proteína (+19 aminoácidos). Ambos padres, clínicamente sanos, demostraron una secuencia PHOX2B normal. Después de que se hiciera el diagnóstico a los 44 meses de edad, la niña fue trasladada a nuestro hospital. Al ingreso, se ventilaba a través de un tubo de traqueotomía 3-5 h por noche, seguido de despertares y posteriores intentos fallidos de reanudar la ventilación causados por una ventilación excesiva durante el sueño REM. La altura de la niña era de 87 cm (−3.14 SD), el peso era de 11 kg (−2.55 SD) y la relación peso-altura era de −0.89 SD. El soporte respiratorio se ajustó bajo monitorización de tcCO2: frecuencia ST 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21 %, Tin-0,7 s. Se explicó a los padres la necesidad vital de ventilación mecánica durante el sueño. La ecocardiografía mostró un defecto septal ventricular muscular (2 mm), un defecto septal auricular (2-3 mm), una fracción de eyección del 62,5% (según Teichholz) y una presión sistólica de la arteria pulmonar de 36 mmHg. En un Holter de 48 horas, la frecuencia cardíaca parecía normal, pero había una arritmia sinusal con pausas de hasta 1248 ms, una prolongación del QTc de hasta 511 ms y una disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca sin aumento de la componente de alta frecuencia durante la noche. El examen oftalmológico reveló un estrabismo alternante divergente OU y una angiopatía retiniana OU. El estado neurológico era el siguiente. La niña mantenía la cabeza erguida todo el tiempo, se sentaba y se ponía de pie sin apoyo, caminaba bien de forma independiente, pateaba una pelota hacia adelante y la lanzaba con la mano. La niña no podía correr, saltar ni subir escaleras. Su comprensión del habla dirigida era total. Utilizaba el agarre de pinza, sostenía el lápiz, pero no podía copiar formas (círculo, cuadrado, etc.) ni imitar una línea vertical. El examen de desarrollo de Denver a los 4 años mostró MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) y DQ = 0.57 (N ≥ 0.7). Su inervación craneal estaba intacta. Tenía hipotonia muscular, con una fuerza muscular de 5 puntos en las extremidades según la escala MRC (escala del Consejo de Investigación Médica para la potencia muscular), pie plano valgo. Los reflejos tendinosos eran normales. No había síntomas meníngeos ni cerebrales. Se sospechó la enfermedad de Hirschsprung debido al estreñimiento crónico, un aumento en el volumen del abdomen (). La irrigografía mostró estrechamiento del recto y del colon sigmoide con pronunciada expansión suprarenal (). Se realizó una laparoscopia con biopsia del colon, la histología mostró aganglionosis, lo que indica enfermedad de Hirschsprung tipo I. Se hizo una colostomía en el colon descendente. Después de la cirugía, la hinchazón disminuyó y la ventilación mejoró. Cinco meses después, la niña volvió a ser internada. Su estatura era de 89 cm (−3.21 SD), su peso de 14.25 kg (−0.9 SD) y su relación peso-estatura era de +1.67 SD. Se le realizó un procedimiento de extracción de la sonda de Swenson. Después de la cirugía, se ajustaron los parámetros de ventilación con los parámetros más bajos necesarios durante el sueño REM. La frecuencia cardíaca se normalizó con un QTc máximo de 470 ms. Los datos de la ecocardiografía mejoraron ligeramente: fracción de eyección: 64.6% (por Teichholz) y presión sistólica de la arteria pulmonar: 25 mmHg. Otro episodio hipoglucémico ocurrió a los 48 meses de edad (glucosa 2.1-2.35 mmol/L sin desórdenes electrolíticos). Después de eso, los niveles de glucosa se mantuvieron bajo control dinámico; no se registraron más episodios hipoglucémicos. El curso de la enfermedad se muestra en.