Un paciente de 36 años de edad llegó al hospital en mayo de 2020 con buen estado de salud y sin antecedentes personales o familiares de tabaquismo. El paciente se quejó de que un tumor en la glándula parótida derecha que se había encontrado más de 3 años antes había aumentado gradualmente a principios de abril de 2020. La resonancia magnética mejorada de la glándula parótida mostró múltiples lesiones en la glándula parótida derecha que podrían considerarse adenocarcinoma (tumor de Warthin). El 19 de mayo de 2020, se realizó una resección de la masa de la glándula parótida derecha y una resección parcial de la glándula parótida derecha (lobectomía superficial) bajo anestesia general en nuestro hospital. Los resultados de la consulta patológica del Noveno Hospital Popular Afiliado a la Escuela de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai mostraron carcinoma NUT. Resultados patológicos (): Tinción de hematoxilina y eosina (HE) mostró que las células tumorales se distribuían en nidos (). Los linfocitos en el estroma se infiltraban en tiras, similar a la estructura del carcinoma linfoepiteliomatoso (). La forma de las células tumorales era irregular. Su citoplasma era de color rojo eosinófilo claro, y sus núcleos eran grandes. El cariotipo era anormal. Se observaron algunos nucleolos, y se observaron figuras mitóticas ocasionalmente (). Resultados de inmunohistoquímica () (): NUT (+); AE1/AE3 (parcial+); EMA (parcial+); p63 (focal+); CK7, CK9, y MUC-1 ligeramente expresados; F1i-1 células individuales (+); CD56 y Syn (-). Detección de reordenamiento del gen NUT (FISH- Tejido de la glándula parótida derecha): Detección de reordenamiento del gen NUT, (). Diagnóstico: T3N0M0, fase III. El 12 de junio de 2020, la PET-CT mostró cambios postoperatorios en la glándula parótida derecha. El espesamiento profundo del tejido blando de la glándula parótida derecha estuvo acompañado por una captación focal de FDG, con un diámetro de aproximadamente 1,5 cm. Hubo un adenocarcinoma residual focal después de la cirugía de la glándula parótida derecha. Por lo tanto, se realizó radioterapia postoperatoria en el Departamento de Radioterapia, Hospital Renji Afiliado a la Escuela de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai a partir del 29 de junio de 2020, y también se administró quimioterapia con régimen de TP combinado con cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, infusión intravenosa el primer día, una vez a la semana). Cuando el paciente desarrolló un sarpullido de grado I-II en todo el cuerpo (especialmente prominente en la piel de la nariz) después de 2 rondas de tratamiento, se interrumpió la terapia dirigida. El 17 de julio de 2020 y el 24 de julio de 2020, recibió una tercera y cuarta ronda de quimioterapia sin incidentes en nuestro departamento. El 30 de julio de 2020, la MRI del cuello y las pruebas de seguimiento clínico mostraron cambios postoperatorios en la glándula parótida derecha; específicamente, la lesión del lóbulo derecho profundo mejoró significativamente (menos extensa y menos restringida a la difusión) en comparación con la situación del 18 de junio de 2020. La evaluación de la eficacia identificó que el paciente había logrado una respuesta completa (RC), y se administraron 2 sesiones de quimioterapia simultáneas con el régimen original (7 de agosto de 2020 y 14 de agosto de 2020). El paciente fue seguido clínicamente posteriormente. En febrero de 2021, un examen físico reveló la presencia de metástasis hepáticas, y se consideró la realización de una ablación por radiofrecuencia (RFA) de las metástasis hepáticas. En marzo de 2021, el paciente acudió al Hospital Renji para someterse a una ablación por radiofrecuencia (RFA) de las metástasis hepáticas. La PET-CT realizada el 26 de marzo de 2021 sugirió que la ablación por radiofrecuencia de las metástasis hepáticas no agotó las metástasis de los ganglios linfáticos en la región hiliar. Una revisión de los resultados de la resonancia magnética del hígado realizada el 2 de abril de 2021 sugirió la presencia de pequeños nódulos en la unión de los segmentos hepáticos S5 y S8 y de nódulos periportales, y los nódulos mostraron evidencia de positividad tumoral. El 15 de abril de 2021, los resultados de la prueba de inmunohistoquímica de PD-L1 mostraron una puntuación positiva de células tumorales (TPS) <1 % y una puntuación positiva combinada (CPS) <1 (). El 28 de abril de 2021, el análisis genético del tejido parotídeo derecho mostró lo siguiente: estabilidad microsatélite (MSS), carga de mutación tumoral (TMB) de 4 Mut/Mb y reordenamiento del exón 13 de BRD4. En ese momento, no había ensayos clínicos adecuados ni ensayos clínicos basados en los resultados. Los resultados de TMB sugirieron que era poco probable que el paciente se beneficiara del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios PD-1 o PD-L1. El 6 de mayo de 2021, se realizó una mejora de la resonancia magnética del abdomen superior en el Shanghai East Hospital: (1) múltiples ocupaciones en el hígado, combinadas con el historial médico del paciente y el cambio en la lesión más grande en el lóbulo derecho después de la cirugía, sugirieron metástasis. (2) Había múltiples ganglios linfáticos agrandados en la región hiliar y el retroperitoneo, y (3) la colecistitis crónica y las piedras similares al lodo en la vesícula biliar estaban presentes. A partir del 7 de mayo de 2021, se completaron dos cursos de quimioterapia alternativa VAC+IE. El esquema específico es el siguiente: VAC (vindesina 3 mg iv gtt + epirubicina 135 mg iv gtt + ciclofosfamida 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamida 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). El 28 de julio de 2021, se revisaron las imágenes de resonancia magnética superior del abdomen en el Shanghai East Hospital, y la evaluación de la eficacia no mostró ninguna mejora. Como tal, se recomendó al paciente para su inclusión en un ensayo clínico. Los resultados de un examen realizado en septiembre de 2021 en el Xiangya Hospital Central South University mostraron múltiples nódulos y masas en el hígado y múltiples ganglios linfáticos positivos en el área del hilio hepático y el retroperitoneo. El diámetro corto de los ganglios linfáticos más grandes fue de aproximadamente 37 mm, y el tamaño de la masa de la pared abdominal anterior derecha fue de aproximadamente 38x27 mm. Metástasis del cuerpo vertebral T5. Los resultados de las pruebas genéticas del paciente del 28 de abril de 2021 mostraron un reordenamiento del exón 13 de BRD4, y por lo tanto, se le dio al paciente 1 tableta de NHWD-870HCI (un inhibidor de BET (BETi)) por vía oral todos los días a partir del 20 de septiembre de 2021. El 12 de octubre de 2021, el paciente acudió a nuestro departamento con ictericia generalizada de la piel y la esclerótica. El 15 de octubre de 2021, nuestro departamento realizó un drenaje colangiográfico transhepático percutáneo (PTCD) para reducir la ictericia. El 19 de octubre de 2021, el examen mostró que la enfermedad del paciente estaba progresando rápidamente. Las múltiples masas intrahepáticas se agrandaron significativamente y se fusionaron en una masa, con un diámetro máximo de aproximadamente 102.89 mm. una masa en la pared abdominal anterior derecha (45.15 mm), múltiples ganglios linfáticos agrandados en el retroperitoneo de la cavidad abdominal con invasión localizada del páncreas, y destrucción ósea de las vértebras torácicas 5 por el tejido blando circundante (19.45 mm a la derecha, 10.66 mm a la izquierda). El 21 de octubre de 2021, comenzamos la terapia ósea con ácido zoledrónico. El 19 de noviembre de 2021, el paciente presentó una parálisis súbita de las extremidades inferiores, y un examen urgente con tomografía computarizada sugirió que el paciente tenía metástasis torácicas 4-6 y metástasis accesorias, con una masa de tejido blando paravertebral, y parte del crecimiento en el canal espinal, con compresión de la médula espinal. En comparación con los resultados de la tomografía computarizada del 19 de octubre de 2021, las múltiples masas intrahepáticas se agrandaron y se fusionaron en una masa (116.63 mm), y la masa de la pared abdominal anterior derecha se agrandó a 63.15 mm, la metástasis de las vértebras torácicas 4-6 (aumento a 33.81 mm a la derecha y 17.59 mm a la izquierda). Tras la comunicación y consentimiento con el paciente, se inició un tratamiento dirigido con lenvatinib a dosis bajas (4 mg qd po) el 27 de noviembre de 2021. Tras descartar contraindicaciones para su uso, se realizó el primer ciclo de inmunoterapia con sintilimab 200 mg iv gtt el 3 de diciembre de 2021. Se realizó una TC con contraste el 21 de diciembre de 2021 para evaluar la eficacia. La TC mostró que la masa en la pared abdominal anterior derecha se redujo a 42,60 mm, las múltiples masas intrahepáticas se redujeron a 87,69 mm y la metástasis de las vértebras torácicas 4-6 (19,94 mm a la derecha y 11,47 mm a la izquierda). El efecto curativo se evaluó como PR (). El 24 de diciembre de 2021, el paciente recibió un segundo ciclo de sintilimab 200 mg iv gtt. El paciente recibió un total de 6 ciclos del régimen combinado de NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab, y la enfermedad se mantuvo estable. En abril de 2022, el estado del paciente se deterioró y dejó de recibir este régimen. El 24 de junio de 2022, el paciente falleció por fallo multiorgánico causado por una extensa metástasis del carcinoma NUT (). El carcinoma de células de la glándula de la tiroides es extremadamente raro y muy invasivo. Actualmente, la etiología de la enfermedad y su relación con el tabaquismo o la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) no están claras. Una revisión de la literatura reveló un total de solo 300 casos de carcinoma de células de la glándula de la tiroides y solo 15 de estos casos han sido carcinoma de células de la glándula de la tiroides (). Los pacientes con carcinoma de células de la glándula de la tiroides en la glándula parótida tienen edades comprendidas entre los 12 y los 55 años (edad media de 29 años) (). El carcinoma de células de la glándula de la tiroides progresa rápidamente y presenta un alto grado de invasión maligna, con una mediana de supervivencia de 6 a 9 meses. El ochenta por ciento de los pacientes muere en el plazo de un año tras un diagnóstico definitivo (). Aunque no se ha establecido el tratamiento estándar para el carcinoma de células de la glándula de la tiroides, se ha aplicado clínicamente un tratamiento multimodal con quimioterapia sistémica, cirugía y radioterapia. La cirugía se considera generalmente la mejor opción y está relacionada con un pronóstico mejorado. En comparación con la radioterapia o la quimioterapia, la resección quirúrgica completa puede mejorar significativamente la tasa de supervivencia, pero no se garantiza un efecto curativo. La mayoría de los pacientes todavía necesitan radioterapia o quimioterapia después de la cirugía (). En particular, la aplicación de cisplatino, paclitaxel y agentes alquilantes ha logrado algunos beneficios en los estudios clínicos (). La inmunoterapia ha sido un importante avance en los tratamientos contra el cáncer en los últimos años y ha proporcionado novedosas estrategias para el tratamiento de tumores que prolongan la supervivencia de los pacientes. Sin embargo, la inmunoterapia tiene una tasa de eficacia baja, puede llevar mucho tiempo producir resultados y puede provocar reacciones más graves y adversas. Para superar estas deficiencias de la inmunoterapia, se puede combinar con otros tratamientos. Las estrategias que combinan inhibidores de puntos de control inmunitario con fármacos de terapia dirigida se han convertido en algunas de las estrategias de inmunoterapia más populares en los últimos años. Cuando la enfermedad progresó en nuestro paciente, se inició el tratamiento con NHWD-870 (BETi), pero se observó poca eficacia después de 2 ciclos. Los estudios han demostrado que existen dos agentes que se dirigen al gen de fusión NUT-BRD4: inhibidores de la histona desacetilasa (HDACis) e inhibidores de BET. Aunque estos dos tipos de agentes dirigidos muestran eficacia inicial, todos los pacientes con carcinoma de cabeza y cuello NUT tratados con HDACis o BETis desarrollan resistencia al fármaco y recurrencia durante el tratamiento (). NHWD-870 es un nuevo tipo de BETi. Algunos investigadores han encontrado que NHWD-870 puede mejorar el microambiente inmune del tumor y mejorar la eficacia de la inmunoterapia al bloquear la interacción tumor-macrófago. Los estudios han demostrado que la combinación de inhibidores de puntos de control inmunitario e inhibidores de BET puede prolongar el tiempo de supervivencia de los animales con melanoma hasta un año (). Los inhibidores de BET tienen un mejor efecto cuando se usan en combinación con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 u otros fármacos dirigidos. En base a esto, después de 2 ciclos de tratamiento con NHWD-870 solo, tratamos al paciente con 2 ciclos de un inhibidor de PD-1 combinado con un tratamiento aleatorio, y se logró una respuesta parcial (PR). Considerando la escasa eficacia de BETi solo, el paciente recibió NHWD-870 + aleatorizado + un inhibidor de PD-1 durante 2 ciclos. La inmunoterapia combinada con terapia dirigida ha sido el foco de la investigación antitumoral en los últimos años. El estudio KEYNOTE-524 mostró que la tasa de remisión objetiva (ORR) de los pacientes que recibieron Keytruda combinado con aleatorizado (la «combinación cola») como tratamiento de primera línea para el carcinoma hepatocelular avanzado (HCC) fue del 46 % (). La ORR de los pacientes que recibieron el inhibidor de punto de control inmunitario PD-L1 atezolizumab combinado con el fármaco antiangiogénico bevacizumab («A+T») como tratamiento de primera línea para el HCC inoperable fue del 33,2 % (). La ORR de los pacientes que recibieron sintilimab combinado con bevacizumab como tratamiento de primera línea para el HCC inoperable o metastásico fue del 23,4 % (). Sin embargo, todavía hay una falta de comprensión sobre los mecanismos fisiopatológicos básicos de la terapia combinada. Algunos estudios han demostrado que los fármacos antiangiogénicos pueden tener un efecto sinérgico con los inhibidores de punto de control inmunitario porque pueden mejorar el microambiente inmunitario del tumor (). Sin embargo, el mecanismo específico que subyace a la mejora del microambiente inmunitario del tumor no está claro, y se sabe poco sobre los mecanismos moleculares de los TKIs de moléculas pequeñas multidiana, como el aleatorizado. En mayo de 2021, un equipo multidisciplinario del Departamento de Cirugía General, Gastroenterología e Infecciones del Hospital Huashan afiliado a la Universidad Fudan explicó el mecanismo por el cual aleatorizado regula el microambiente inmunitario. Durante el estudio, el equipo encontró que la expresión de PD-L1 disminuyó en dos pacientes con cáncer de hígado que recurrió poco tiempo después de la cirugía después de tomar ranvastinib durante aproximadamente dos meses. Se ha confirmado en experimentos con animales y en vitro que aleatorizado puede regular a la baja la expresión de PD-L1 en células HCC (). Los experimentos posteriores con animales mostraron que aleatorizado reguló a la baja la expresión de PD-L1 principalmente inhibiendo la vía de señalización FGFR4. Además de dirigirse a FGFR4, aleatorizado puede inhibir la diferenciación de células T reguladoras (Tregs), bloqueando así el efecto inhibidor de Tregs sobre la terapia con anticuerpos monoclonales anti-PD-1 y dando como resultado efectos terapéuticos significativamente mejorados. Estos resultados no solo proporcionan una mejor comprensión de la interacción entre los fármacos dirigidos y los inmunosupresores, sino que también sientan una base sólida para la posterior aplicación clínica de regímenes de combinación con fármacos dirigidos e inmunoterapia. Aunque la respuesta de los pacientes al tratamiento combinado aleatorizado con anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es excelente, el régimen todavía tiene un alcance de aplicación limitado y es más adecuado para pacientes con alta expresión de FGFR4 e infiltración de Treg. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorizados de fase III más rigurosos. El estudio LEAP-005 publicado por ASCO investigó el uso de tratamiento combinado aleatorizado con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 para múltiples tumores. Los resultados mostraron que la combinación logró buenos resultados para múltiples tumores. Cuando se usó como tratamiento de segunda línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el ORR fue del 33%; cuando se usó como tratamiento de segunda línea para tumores del tracto biliar, la tasa de control de la enfermedad (DCR) alcanzó el 68%; y cuando se administró a pacientes con melanoma resistente al inhibidor de PD-1, la OS fue de más de 1 año. En resumen, al revisar el tratamiento de este caso, a partir de los resultados publicados, podemos ver que el tratamiento de anticuerpo monoclonal PD-1 combinado con andomizado muestra un efecto de tratamiento positivo en casos de tumores múltiples. Dado que los estudios preclínicos han demostrado que BETis y los reguladores de puntos de control inmunitarios tienen un efecto sinérgico porque regulan la expresión del ligando de punto de control inmunitario PD-L1, administramos NHWD-870 + andomizado y un inhibidor de PD-1. El número de ensayos clínicos que estudian combinaciones de inmunoterapia e inmunoterapia dirigida está aumentando. Para pacientes con melanoma BRAFv600 positivo, inoperable o metastático, la FDA aprobó el primer régimen de inmunoterapia + triple fármaco de doble objetivo el 30 de julio de 2020: el inhibidor de PD-L1 atezolizumab + el inhibidor de MEK1/2 cobimetinib + el inhibidor de BRAF vemurafenib. Sugerimos que la terapia dirigida combinada con inmunoterapia que tiene beneficios clínicos a largo plazo y la terapia dirigida que tiene una tasa de respuesta clínica alta (inmunoterapia + regímenes de tres fármacos de doble objetivo) es una opción ideal para el tratamiento de pacientes con tumores raros y/o refractarios y no comprometerá la seguridad del paciente. Al reflexionar sobre el proceso de tratamiento de este caso, lamentamos no haber obtenido el tejido patológico de la metástasis hepática para la detección genética. Además, en la actualidad, muchos preparados dirigidos como HDACi, BETi y CDK9 están todavía en ensayos clínicos. La falta de acceso a estos últimos fármacos para el tratamiento también limita la posibilidad de obtener más beneficios para este caso.