Un hombre de 34 años de la región de Punjab, India, que había emigrado a Canadá en 2010, desarrolló un inicio gradual de un temblor intencional bilateral, que empeoró en el transcurso de 7 años. Inicialmente se le diagnosticó ataxia espinocerebelar. En los 2 años anteriores había experimentado varios trastornos psiquiátricos progresivos, entre ellos, depresión grave, ansiedad y labilidad del estado de ánimo. Esta constelación de síntomas se había diagnosticado de diversas formas como depresión, trastorno bipolar y trastorno afectivo bipolar, para los cuales se habían intentado ensayos con varios estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos y antipsicóticos con beneficios limitados, modestos y a corto plazo. En el año siguiente a la emigración, el paciente experimentó un rápido deterioro de su función general, marcado por un incidente que involucró un viaje y una caída. Comenzó a experimentar inestabilidad e desequilibrio al caminar, rigidez, habla escaneada, disfagia y, finalmente, episodios de asfixia. Los síntomas neuropsiquiátricos empeoraron durante varios meses, a medida que el paciente experimentó, de forma concomitante, inquietud, desinhibición sexual, agresión e inadecuación social. En el verano de 2011, su equilibrio y rigidez se habían deteriorado aún más, lo que le impedía caminar y, por lo tanto, llevó a su familia a buscar una evaluación médica adicional. Sus síntomas culminaron en un episodio de distonía aguda en el hospital en julio de 2011, lo que provocó su ingreso. En el momento del ingreso, después de este episodio, el paciente tomaba litio, quetiapina, propranolol y zopiclona. La historia familiar del paciente no reveló consanguinidad conocida y el único trastorno neurológico significativo fue en el abuelo materno del probando, que falleció a los 62 años y que desarrolló un trastorno de la marcha y deterioro cognitivo rápidamente progresivos a los 8 meses del inicio, con un escáner de CT de primera generación que mostraba «atrofia cerebral». Los exámenes neurológicos de la madre del probando (61 años), el padre (62 años) y la hermana mayor (39 años) fueron normales, aparte de un temblor intencional leve en la madre. El examen físico reveló signos vitales normales, pero el paciente estaba agitado, con un estado de ánimo lábil y brotes emocionales esporádicos. El examen neurológico detallado reveló la presencia de disartria de exploración, rigidez severa en las extremidades superiores e inferiores, hiperreflexia en los brazos y las piernas, distonía apendicular, disdiadococinesia y ataxia troncal. El examen oftalmológico no reveló anillos de Kayser-Fleischer por fundoscopia; sin embargo, el paciente no pudo ser posicionado para un examen con lámpara de hendidura debido a la rigidez y el temblor severos. Los exámenes cardiacos, respiratorios y abdominales no fueron relevantes, sin evidencia de hepatoesplenomegalia o ascitis. No hubo estigmas de enfermedad hepática aguda o crónica, y no hubo asterixis. La resonancia magnética del cerebro reveló atrofia generalizada además de un «signo de panda gigante» a nivel del cerebro medio, lo que es compatible con la enfermedad de Wilson. La ecografía abdominal mostró una ecogenicidad hepática gruesa y contornos irregulares con una altura de 10,2 cm en la línea medioclavicular, lo que sugiere cirrosis. La biopsia hepática confirmó fibrosis y puenteo de grado 2-3, con tinción de Orcein negativa para deposición de cobre (no hay medición bioquímica directa). Una evaluación bioquímica y patológica completa fue negativa para hepatitis viral, enfermedad por alfa-1 antitripsina, hemocromatosis y hepatitis autoinmune. El ecocardiograma mostró una fracción de eyección normal sin hipertrofia o deposición anormal. Las investigaciones bioquímicas de rutina de sangre y orina estuvieron dentro de los límites normales, incluido un recuento sanguíneo completo, un panel de electrolitos ampliado y pruebas de función renal. Las enzimas hepáticas fueron normales, al igual que las pruebas de función hepática sintética. Las pruebas del metabolismo del cobre mostraron una ceruloplasmina sérica marcadamente baja de 0,05 (normal, > 0,21 g/L), cobre sérico bajo de 3,4 (normal, > 11 umol/L) y cobre urinario alto de 1,8 (normal, < 0,6 umol/24 h). El paciente fue tratado entonces con terapia de quelación estándar y suplementos de zinc. Inicialmente, se le inició con penicilamina, pero experimentó efectos adversos comúnmente descritos de deterioro neurológico severo y fiebre, lo que justificó un cambio a trienteno, que todavía toma junto con zinc. Su valor de cobre en orina de 24 horas aumentó diez veces a 17.7 umol después de 3 semanas de quelación. Los problemas psiquiátricos del paciente se resolvieron en gran medida, pero aún tomaba los medicamentos psicotrópicos antes mencionados. Ha hecho pequeñas ganancias en términos de recuperación de la función neurológica, pero permanece mudo, en silla de ruedas y distónico, a pesar de la modesta recuperación cognitiva cuando se evaluó un año después del inicio del tratamiento. En base al historial del paciente de un trastorno neurológico gravemente progresivo con síntomas/signos de los ganglios basales, ataxia y antecedentes psiquiátricos importantes, se consideraron diagnósticos de WD o enfermedad priónica genética, y se solicitó un análisis de la secuencia de ADN de ATP7B y PRNP. El análisis del gen ATP7B fue realizado por el Laboratorio de Servicios Genéticos de la Universidad de Chicago en Chicago, Illinois, mediante secuenciación de Sanger de todos los exones codificantes y los límites de los intrones/exones (secuencia de referencia: GenBank NM_000053, variante de transcripción 1). El análisis de la secuencia de Sanger del único exón codificante (exón 2) del gen PRNP fue realizado por el Sistema de Vigilancia de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob de Canadá, Agencia de Salud Pública de Canadá (secuencia de referencia: GenBank M13899). La secuenciación del ADN reveló que el paciente era un compuesto heterocigoto para dos variantes de secuencia diferentes de ATP7B (c.2165dupT; c.4039G > A). Su gen PRNP carecía de variantes de secuencia patogénicas conocidas, pero era heterocigoto para una variante de secuencia no sinónima (c.160G > A, p.Gly54Ser), así como homocigoto (ATG/ATG) para un polimorfismo de nucleótido simple común no patogénico (c.385A > G, p.Met129Val) en el codón 129. Un estudio familiar reveló que los padres del probando eran portadores de una de las dos mutaciones diferentes de ATP7B (c.2165dupT en el padre y c.4039G > A en la madre). Su madre era portadora de la variante PRNP c.160G > A y era homocigótica ATG/GTG (Met/Val) en el codón 129, mientras que su padre no era portador de la variante PRNP c.160G > A y era homocigótico ATG/ATG (Met + Met) en el codón 129. Se encontró que la hermana del probando era un compuesto heterocigótico para las mismas dos variantes de ATP7B que portaba su hermano, pero que carecía de la variante c.160G > A y era homocigótica ATG/GTG (Met + Met) en el codón 129 de PRNP. Sin embargo, a pesar de exhibir un fenotipo bioquímico clásico para la enfermedad de Wilson con un bajo nivel de cobre sérico de 2.1 μmol/L, una baja ceruloplasmina de 0.12 g/L y un alto nivel de cobre urinario de 1.1 μmol (valores normales como las anteriores), era asintomática, con una resonancia magnética y un examen neurológico normales.