Ένα 17χρονο κορίτσι παραπέμφθηκε στην ενδοκρινολογική μας κλινική για υπερκερατωτικές και χρωματισμένες βλάβες στο λαιμό και σε όλο το σώμα της, οι οποίες εμφανίστηκαν αρχικά όταν ήταν 4 ετών. Το ύψος της ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους κατά την παιδική ηλικία (< 4 ετών) αλλά σταδιακά άρχισε να είναι κάτω από την καμπύλη φυσιολογικής ανάπτυξης, με αποτέλεσμα να έχει κοντό ανάστημα ως ενήλικη. Η ασθενής ήταν το πρώτο παιδί ενός ζευγαριού Κινέζων που δεν είχαν συγγενική σχέση. Η μητέρα της γέννησε φυσιολογικά μετά από πλήρη εγκυμοσύνη. Το βάρος γέννησης του κοριτσιού ήταν 4 κιλά και το μήκος γέννησης ήταν 50 εκατοστά. Δεν παρουσίασε νευρολογικά ελαττώματα ή σκελετικές ανωμαλίες, δεν εμφάνισε διαβήτη ή συναφή συμπτώματα και δεν υπήρχε οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Οι γονείς της ασθενούς, η μικρότερη αδελφή και ο αδελφός της δεν είχαν σημαντικό ιατρικό ιστορικό (Εικ. ). Κατά τη φυσική εξέταση, η ασθενής εμφάνισε εκτεταμένες, βελούδινες, παχιές, υπερμελαχρωματικές πλάκες που αφορούσαν το λαιμό, την πλάτη και τις μασχάλες (Εικ. ). Η ασθενής ήταν ένα μη δυσμορφικό κορίτσι με ύψος 146 cm (<-2SD). Οι εργαστηριακές εξετάσεις δεν αποκάλυψαν μη φυσιολογικά βιοχημικά ευρήματα (Πίνακας). Τα επίπεδα θυρεοειδικής ορμόνης, κορτιζόλης και ανδρογόνων ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους (το επίπεδο τεστοστερόνης που καταδείχθηκε στον Πίνακα ήταν κάτω από το εύρος αναφοράς, εξετάσαμε την τεστοστερόνη άλλη μια φορά και η άλλη τιμή ήταν φυσιολογική: 31.8 ng/dl). Τα επίπεδα γλυκόζης αίματος νηστείας και ινσουλίνης νηστείας ήταν 88.2 mg/dL και 13.78μU/ml, αντίστοιχα. Ο δείκτης αξιολόγησης ομοιόστασης για την αντίσταση στην ινσουλίνη (HOMA-IR) ως αποτέλεσμα της ινσουλίνης νηστείας (mUI/ml) × γλυκόζης (mmol/l) /22.5 ήταν 3.0. Αυτό το αποτέλεσμα δεν έδειξε αντίσταση στην ινσουλίνη. Αυτά τα ευρήματα απέκλεισαν τη διάγνωση αντίστασης στην ινσουλίνη, Τ2Δ, σύνδρομο Cushing και υπερανδρογονισμό. Η εξέταση με ακτίνες Χ (που έγινε σε ηλικία 14 ετών) δεν αποκάλυψε ανωμαλίες (Εικ. ). Καθώς οι γενετικές μεταλλάξεις έχουν αναγνωριστεί σε αρκετές περιπτώσεις σύνδρομου ΑΝ, πραγματοποιήθηκε μεταλλακτική ανάλυση στον ασθενή και στους γονείς. Ο ασθενής και οι γονείς της υπέγραψαν έγγραφη συναίνεση μετά από ενημέρωση. Συλλέχθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος (4 ml) από την υπό μελέτη ασθενή και τους γονείς της. Το γονιδιακό DNA ελήφθη από το αίμα χρησιμοποιώντας ένα QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen China Co., Ltd., Shanghai, China) σύμφωνα με τις συστάσεις του κατασκευαστή. Πρώτα εκτελέσαμε την αλληλούχιση ολόκληρου του εξωώματος για την υπό μελέτη ασθενή. Στη συνέχεια, με βάση τα αποτελέσματα του τεστ της αλληλούχισης ολόκληρου του εξωώματος, επιβεβαιώθηκε η παρουσία της μετάλλαξης στην υπό μελέτη ασθενή και στους γονείς της με άμεση αλληλούχιση του προσβεβλημένου εξονίου. Όλοι οι κωδικοί εξώνων εμπλουτίστηκαν με τη χρήση του xGen Exome Research Panel v1.0 (Integrated DNA Technology, Inc). Οι βιβλιοθήκες DNA που συλλέχθηκαν, ακολουθήθηκαν με αλληλουχία στο Illumina Hiseq X Ten σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή για τις ανά ζεύγη αναγνώσεις 150 bp. Οι παραλλαγές θεωρήθηκαν ως παθογόνες μεταλλάξεις εάν εμφάνιζαν τα ακόλουθα στοιχεία: i) σπάνιες ή απουσιάζουν από τις παραπάνω βάσεις δεδομένων γονιδιώματος, ii) μεταλλαγή που αναμένεται να έχει δραστική επίδραση στην πρωτεΐνη (μη-συναντώμενη μεταλλαγή, μεταλλαγή μετατόπισης πλαισίου, μεταλλαγή σε σημείο σύνδεσης ή μη-συναντώμενη μεταλλαγή είναι εξαιρετικά συντηρημένη μεταξύ των ειδών) και iii) μεταλλαγή που αναμένεται να είναι επιβλαβής. Η αλληλουχία του προσβεβλημένου εξονίου στο FGFR3 πραγματοποιήθηκε με αλληλουχία Sanger σε δείγματα DNA από την ασθενή και τους γονείς της. Σύμφωνα με την αλληλουχία του γονιδίου FGFR3, σχεδιάστηκαν εκκινητές του εξονίου 14 του γονιδίου FGFR3 με χρήση του λογισμικού Primer Premier 5. Οι λειτουργικές επιδράσεις των παραλλαγών της πρωτεΐνης προβλέφθηκαν με χρήση των PolyPhen2 (O), SIFT () και Mutation Taster () λογισμικών. Μέσω της εξόρυξης δεδομένων, σε συνδυασμό με γενετικά χαρακτηριστικά και κλινικές εκδηλώσεις, εντοπίσαμε μια ετεροζυγωτική μεταλλαγή c.1949A > C, p.Lys650Thr στο FGFR3 του εξεταζόμενου, η οποία θεωρείται παθογόνος μεταλλαγή. Καθώς οι γονείς του εξεταζόμενου δεν έφεραν τη μεταλλαγή, η μεταλλαγή που εντοπίστηκε στον εξεταζόμενο ήταν μια νέα μεταλλαγή. Η επιβεβαίωση της αλληλουχίας του δείγματος Sanger εμφανίζεται στο σχ.. Η μεταλλαγή προκάλεσε αλλαγή στην πρωτεΐνη από Κ σε Τ στο p. Lys650, το οποίο βρίσκεται στο εξόνιο 14 του FGFR3. Η παθογένεια της μεταλλαγής στα οστά και το δέρμα έχει αναφερθεί προηγουμένως [–] και επιβεβαιώθηκε με τη χρήση 3 διαφορετικών προγραμμάτων λογισμικού (Οι αναμενόμενες βαθμολογίες της μεταλλαγής από κάθε πρόγραμμα λογισμικού εμφανίζονται στο πρόσθετο αρχείο: Πίνακας S1): SIFT (0), PolyPhen-2 (1) και Mutation taster (παθογόνος).