Ένα 14χρονο κορίτσι παραπέμφθηκε για αξιολόγηση πρωτοπαθούς αμηνόρροιας και απουσίας εφηβικής ανάπτυξης. Είναι η μεγαλύτερη από τα τέσσερα παιδιά που γεννήθηκαν από συγγενείς εξ αίματος (πρώτα ξαδέρφια) παλαιστινιακής καταγωγής. Δεν υπήρχαν περιγεννητικά προβλήματα και δεν υπήρχε προηγούμενο ιατρικό ιστορικό σημασίας. Ένα αδελφάκι της μητέρας είχε μεταβεί από γυναίκα σε άνδρα ως έφηβος· δεν υπήρχαν άλλες ιατρικές πληροφορίες σχετικά με αυτό το μέλος της οικογένειας. Μετά την εξέταση, η ασθενής μας παρουσιάστηκε ως φαινοτυπικά γυναίκα. Είχε ύψος 154,5 εκατοστά (10ο-25ο εκατοστημόριο), ζύγιζε 51 κιλά (50ο εκατοστημόριο) και είχε φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Δεν υπήρχαν δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Οι καρδιαγγειακές, αναπνευστικές και κοιλιακές εξετάσεις ήταν φυσιολογικές. Είχε ανάπτυξη μαστών σταδίου 1 κατά Τάνερ· η ηβική τρίχα ήταν σταδίου 2 κατά Τάνερ. Η γυναικολογική εξέταση έδειξε καλά σχηματισμένα χείλη, φυσιολογικό άνοιγμα του κόλπου και μη ψηλαφητές γονάδες. Υπήρχε μια προεξέχουσα δομή κλειτορίδας-φαλλός. Η αξιολόγηση έδειξε χαμηλά επίπεδα οιστραδιόλης με αυξημένες γοναδοτροπίνες (οιστραδιόλη 84 pmol/L, ωοθυλακιοτρόπο ορμόνη 76 IU/L, ωχρινοτρόπη ορμόνη 37 IU/L). Αυτό επιβεβαιώθηκε με επαναληπτική εξέταση ένα μήνα αργότερα. Η τεστοστερόνη ήταν 0.6 nmol/L. Τα ουρία και ηλεκτρολύτες, το ασβέστιο και η γλυκόζη νηστείας ήταν φυσιολογικά. Το καρυότυπο αποκάλυψε 46, XY. Στον υπερηχογράφημα της πυέλου δεν υπήρχαν αναγνωρίσιμες μυλλιαριακές δομές ή γονάδες και δεν υπήρχαν ανησυχητικές μαζικές βλάβες. Στη δοκιμή διέγερσης με ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (HCG), η βασική τεστοστερόνη ήταν 1.0 nmol/L και η διυδροτεστοστερόνη (DHT) 0.2 nmol/L. Η βασική κορτιζόλη ήταν 200 nmol/L με κορτιζόλη 670 και μετά 730 nmol/L, 30 και 60 λεπτά μετά από 250 mcg Synacthen. Η διάγνωση ενός αρσενικού γονότυπου ήταν δύσκολη για την οικογένεια. Αυτό περιπλέχθηκε περαιτέρω από το γεγονός ότι η διάγνωση δεν κοινοποιήθηκε αρχικά στην ασθενή από τους γονείς της. Η μητέρα της ασθενούς ανησυχούσε για την ταυτότητα και την ανάθεση του φύλου, ειδικά ενόψει του ιστορικού του αδελφού της. Τελικά η ασθενής ενημερώθηκε για το αποτέλεσμα του καρυοτύπου μετά από διεπιστημονική εξέταση και γονική συμβουλευτική. Έγινε εξέταση υπό αναισθησία, λαπαροσκόπηση, κυστεο-κολποσκόπηση και βιοψίες των γονάδων. Παρατηρήθηκε τυφλό τέλος του κόλπου, μήκους περίπου 6 cm από την είσοδο. Δεν υπήρχε τράχηλος, μήτρα, σάλπιγγες ή σπερματικός πόρος. Υπήρχαν αμφίπλευρες μη φυσιολογικές μικρές γονάδες με μια δομή επιδιδυμίδας με τυφλό τέλος που πλαισίωνε την κάθε μία (Εικ. Η ιστοπαθολογία από τις βιοψίες των γονάδων έδειξε αμφίθυμους δυσγενετικούς όρχεις με την αριστερή παραγονιδιακή βιοψία να δείχνει μυλλεϊκό ιστό που μοιάζει με ωοδόχο και η δεξιά παραγονιδιακή βιοψία να δείχνει αγγειό-επιδιδυμιατικό ιστό. Δεν υπήρχαν εστίες γοναδοβλαστώματος ή ενδοτραχειακών νεοπλασιών γεννητικών κυττάρων. Ο ασθενής μας υποβλήθηκε σε γοναδεκτομή πέντε μήνες αργότερα. Η ιστοπαθολογία επιβεβαίωσε αμφίθυμους δυσγενετικούς όρχεις χωρίς ενδείξεις γοναδοβλαστώματος ή νεοπλασιών γεννητικών κυττάρων (Εικ. Κατά την εξέταση των ευρημάτων της έρευνας, η ασθενής μας εξέφρασε σύγχυση σχετικά με την ταυτότητα του φύλου της, δηλώνοντας ότι πάντα ένιωθε ότι ήταν αγόρι. Παραπέμφθηκε για ψυχιατρική αξιολόγηση. Κατά την περίοδο της ψυχιατρικής αξιολόγησης (τέσσερις μήνες αργότερα), διαπιστώθηκε ότι η ασθενής μας δεν είχε εκδηλώσει εκτεταμένη δυσαρέσκεια για το φύλο της, αν και εξέφραζε περιοδικά σκέψεις σχετικά με τα πολιτιστικά πλεονεκτήματα του να είναι κανείς άνδρας. Η ασθενής μας αναγνώρισε ότι ένιωθε συγκλονισμένη και μπερδεμένη όταν ενημερώθηκε για τα αποτελέσματα της έρευνας. Ο ψυχίατρος που την εξέτασε κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ασθενής μας προσδιορίστηκε ως γυναίκα. Περίπου δεκατέσσερις μήνες μετά την παρουσίαση, η ασθενής εξέφρασε την επιθυμία της να προχωρήσει σε θεραπεία υποκατάστασης οιστρογόνων. Η ασθενής μας είχε DNA που συλλέχθηκε στο πλαίσιο ερευνητικού πρωτοκόλλου που εξέταζε τη μοριακή γενετική του προσδιορισμού του φύλου και της ανάπτυξης των γονάδων με τη χρήση ενός πίνακα γονιδίων DSD που στοχεύει το MPS όπως περιγράφεται από τους Eggers et al. []; η ασθενής και η μητέρα της έδωσαν τη συγκατάθεσή τους για αυτή την ανάλυση γονιδίων. Από τα 64 διαγνωστικά και 927 ερευνητικά υποψήφια γονίδια DSD που καλύπτονται σε αυτόν τον πίνακα, η ασθενής μας είχε μια μοναδική, σπάνια, μη συνώνυμη παραλλαγή. Αυτή ήταν μια νέα, ομόζυγη, μεταλλαγμένη μετάλλαξη στο εξόνιο 2 του DHH (DHH:NM_021044:εξόνιο2:c.G491C:p.R164P). Αυτό επιβεβαιώθηκε με αλληλούχιση Sanger χρησιμοποιώντας τα primer gccggaataacaaagaatcaac και ggcaacagtactactgcagactc. Η μητέρα της ασθενούς ήταν ετερόζυγος φορέας. Τα άλλα μέλη της οικογένειας δεν έχουν εξεταστεί. Αυτή η μετάλλαξη προβλεπόταν ότι θα ήταν πιθανώς επιβλαβής από το PolyPhen (βαθμολογία 1.0) [], επιβλαβής από το SIFT (βαθμολογία 0.0) [], και επιβλαβής από το FATHMM (βαθμολογία − 6.31) []; επιπλέον, αυτή η παραλλαγή δεν υπάρχει στις βάσεις δεδομένων ExAC [], 1000 Genomes Project [], και NHLBI GO Exome Sequencing Project [], που υποστηρίζουν την υποτιθέμενη επιβλαβή επίδραση της μετάλλαξης. Δημιουργήσαμε ένα τρισδιάστατο μοντέλο πρωτεΐνης του DHH (Εικ. ) χρησιμοποιώντας το SWISS-MODEL (ID προτύπου 3n1g.1.A) [] και χρησιμοποιήσαμε το HOPE [] για να αναλύσουμε τις δομικές και λειτουργικές επιπτώσεις της μετάλλαξης. Το HOPE αποκάλυψε ότι το μεταλλαγμένο υπόλειμμα βρίσκεται σε μια ιδιαίτερα συντηρημένη θέση και επικαλύπτει τρεις λειτουργικές περιοχές: την πρωτεΐνη Hedgehog (InterPro IPR001657), την Hedgehog, την Ν-τερματική περιοχή σηματοδότησης (InterPro IPR000320) και την περιοχή δέσμευσης ψευδαργύρου της περιοχής σηματοδότησης Hedgehog/πεπτιδάσης Dd (InterPro IPR009045). Η διαφορά στο φορτίο και το μέγεθος αμινοξέων μεταξύ του άγριου τύπου και του μεταλλαγμένου αμινοξέος πιθανόν οδηγεί σε απώλεια αλληλεπιδράσεων με άλλα μόρια. Μετά την ψυχιατρική αξιολόγηση, η ασθενής μας ξεκίνησε να λαμβάνει διαδερμική οιστρογόνο σε σταδιακά αυξανόμενες δόσεις. Κατά την παρακολούθηση δώδεκα μηνών μετά την έναρξη της οιστρογονικής αγωγής, τα στήθη είχαν αυξηθεί σε μέγεθος και ήταν στο στάδιο Τάνερ 3. Ήταν ικανοποιημένη με την πρόοδο της εφηβικής διέγερσης και δέχθηκε περαιτέρω κλιμάκωση της δόσης οιστρογόνου. Δεν εξέφραζε πλέον σύγχυση φύλου. Μετά την εύρεση μιας ομόζυγου μετάλλαξης DHH, η ασθενής μας αξιολογήθηκε ειδικά λαμβάνοντας υπόψη την πιθανότητα μιας περιφερικής νευροπάθειας. Δεν υπήρχε ιστορικό που να υποδεικνύει νευρολογική βλάβη και η κλινική νευρολογική εξέταση (κρανιακά νεύρα, βάδισμα, συντονισμός, τόνος, δύναμη, αντανακλαστικά βαθιών τενόντων, αφή, δόνηση και αίσθηση θέσης άρθρωσης) ήταν φυσιολογική. Οι περιορισμένες μελέτες νευρικής αγωγής συμπεριλαμβανομένης της κινητικής, αισθητήριας και ανταπόκρισης του μέσου νεύρου, καθώς και η μελέτη του σωστού άνω άκρου με το αισθησιοκινητικό ερέθισμα με διέγερση του μέσου νεύρου στον καρπό ήταν φυσιολογικές. Η οικογένεια του ασθενούς μας προσφέρθηκε να τον παραπέμψει για γενετική συμβουλευτική, αλλά αυτό απορρίφθηκε μέχρι τώρα.