Ένας 22χρονος άνδρας εισήχθη στο νοσοκομείο μας για μεταμόσχευση νεφρού. Ήταν το τρίτο από τα πέντε παιδιά μη συγγενών γονέων. Δεν υπήρχε ιστορικό σοβαρής νεογνικής ίκτερου. Πορφυρία των κάτω άκρων, θρομβοκυτταροπενία και πρωτεϊνουρία συνέβησαν χωρίς καμία αιτία που να τις προκάλεσε στην ηλικία των 6 ετών και διαγνώστηκε σύνδρομο αιμολυτικής ουραιμίας (HUS). Το επεισόδιο υποχώρησε αυθόρμητα χωρίς θεραπεία, αλλά υπήρξαν επανειλημμένες υποτροπές και η νεφρική λειτουργία του επιδεινώθηκε σταδιακά. Το 1990, στην ηλικία των 22 ετών, ξεκίνησε αιμοδιύλιση για νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) μαζί με την εμφάνιση εγκεφαλικού εμφράγματος. Μετά από 4 μήνες, πραγματοποιήθηκε μεταμόσχευση νεφρού από συγγενή με το παιδί του ως δότη. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία περιελάμβανε πρεδνιζολόνη (70 mg ημερησίως), κυκλοσπορίνη (420 mg ημερησίως), αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη (1 g ημερησίως) και αζαθειοπρίνη (100 mg ημερησίως). 7 ημέρες μετά την επέμβαση, ανέπτυξε θρομβοκυτταροπενία (23,1 έως 1,8 × 104/μL) και αιμολυτική αναιμία (Hb: 10,3 έως 8,2 g/dL), μαζί με αύξηση της κρεατινίνης ορού (1,1 έως 2,1 mg/dL), λακτάσης αφυδρογονάσης (LDH: 208 έως 785 IU) και ολικής χολερυθρίνης (0,4 έως 2,2 mg/dL). Η αταπτογόλη μειώθηκε σε 3,4 mg/dL. Τα επίπεδα C3 και C4 μειώθηκαν επίσης (C3: 63,0 έως 51,7 mg/dL, φυσιολογική περιοχή· 83 έως 177 mg/dL, C4: 34,4 έως 22,9, φυσιολογική περιοχή· 15 έως 45 mg/dL). Η ενεργοποίηση του HUS υποπτευόταν ότι προκλήθηκε από κυκλοσπορίνη, οπότε μεταπήδησε σε δεοξυπερουγουαλίνη (200 mg ημερησίως). Μετά από θεραπεία με ένεση με μεθυλπρεδνιζολόνη (500 mg/ημέρα για 3 ημέρες) και έγχυση κατεψυγμένου πλάσματος (800 ml × 5 ημέρες), το HUS υποχώρησε προσωρινά. Ωστόσο, υπήρχε συχνή υποτροπή του HUS, οπότε η αζαθειοπρίνη άλλαξε σε μιζοριμπίνη και χορηγήθηκε το muromonab-CD3. Η ανταλλαγή πλάσματος ή η έγχυση FFP ήταν αποτελεσματική για την παύση κάθε επεισοδίου του HUS. Μετά από 50 ημέρες, συνέβη εγκεφαλική αιμορραγία, ακολουθούμενη από γαστρεντερική αιμορραγία σε 90 ημέρες. Στη συνέχεια το HUS υποτροπίασε με θρομβοκυτταροπενία και αιμολυτική αναιμία, η οποία ήταν ανθεκτική στην ανταλλαγή πλάσματος ή έγχυση FFP, και η νεφρική λειτουργία του επιδεινώθηκε σταδιακά. Τον Μάιο του 1991, πραγματοποιήθηκε αφαίρεση του μοσχεύματος νεφρού και ξεκίνησε η αιμοδιύλιση. Η εξέταση του μοσχεύματος νεφρού έδειξε θρόμβους, οίδημα των ενδοθηλιακών κυττάρων και πολυάριθμα ερυθρά αιμοσφαίρια στα σπειράματα και στις μικρές αρτηρίες (εικόνα). Μετά από νεφρεκτομή, η αιμορραγία του εντέρου αντιμετωπίστηκε με ενδοαγγειακή εμβολισμό αρτηριοφλεβικής δυσλειτουργίας στην περιοχή της ανώτερης μεσεντέριας αρτηρίας. Ακόμα και μετά την επανέναρξη της αιμοδιύλισης, παροδικά ισχαιμικά επεισόδια και εγκεφαλικό έμφραγμα συνέβησαν κάθε φορά που ο αριθμός των αιμοπεταλίων του μειώθηκε αυθόρμητα, υποχωρώντας σε απάντηση στην έγχυση του FFP. Ωστόσο, το TTP έγινε ανθεκτικό στο FFP το 1998. Επειδή η σπινθηρογραφία αιμοπεταλίων με ινδίου έδειξε υψηλή πρόσληψη στη σπλήνα και τα αιμοπετάλιά του είχαν μικρή διάρκεια ζωής (1,76 ημέρες), έγινε σπληνεκτομή προκειμένου να αποφευχθεί η υπερβολική καταστροφή αιμοπεταλίων. Έπειτα, τα θρομβωτικά επεισόδια που απαιτούσαν την έγχυση του FFP δεν συνέβησαν για 10 χρόνια μέχρι το 2008. Κατά την περίοδο αυτή της ύφεσης, το επίπεδο του C3 στο πλάσμα ήταν πάντα χαμηλότερο από το φυσιολογικό και το επίπεδο του C4 στο πλάσμα ήταν φυσιολογικό, ενώ το επίπεδο του C3 μειώθηκε πολύ περισσότερο με κάθε επεισόδιο TTP. Όταν το εγκεφαλικό έμφραγμα με θρομβοπενία συνέβη ξανά σε ηλικία 39 ετών, η δραστικότητα ADAMTS13 στο πλάσμα ήταν μικρότερη από το 5% του φυσιολογικού, όπως μετρήθηκε με τη δοκιμασία FRETS-VWF73 [], ενώ ο αναστολέας ADAMTS13 ήταν αρνητικός (<0,5 μονάδες Bethesda/mL) []; το USS διαγνώστηκε επειδή είχε σοβαρή ανεπάρκεια της δραστικότητας ADAMTS13 χωρίς ανιχνεύσιμο αναστολέα σε συνδυασμό με τα κατάλληλα κλινικά κριτήρια. Παρόλο που τα θρομβωτικά επεισόδια υποχώρησαν μετά την έγχυση του FFP, πέθανε ξαφνικά μετά από αιμοδιύλιση το 2010 σε ηλικία 41 ετών. Μετά τον θάνατο του ασθενούς, μετρήσαμε τη δραστικότητα ADAMTS13 στο πλάσμα και τον αναστολέα στους γονείς του χρησιμοποιώντας μια χρωμογονική ELISA []· και οι δύο είχαν δραστικότητα ADAMTS13 περίπου 30% της φυσιολογικής και ο αναστολέας ήταν αρνητικός. Μετά από τη συναίνεση των γονέων του, έγινε γενετική ανάλυση του ασθενούς και των γονέων του με την έγκριση των Επιτροπών Δεοντολογίας του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Νάρα, του Εθνικού Κέντρου Εγκεφαλικών και Καρδιαγγειακών Νοσημάτων και του Νοσοκομείου Τοραμόν. Γενετική ανάλυση του ασθενούς έγινε στο Εθνικό Κέντρο Εγκεφαλικών και Καρδιαγγειακών Νοσημάτων με χρήση DNA που ελήφθη από την εγχειρισμένη σπλήνα. Για τους γονείς του, η ανάλυση έγινε στο Τμήμα Ιατρικής Μετάγγισης Αίματος του Ιατρικού Πανεπιστημίου της Νάρα. Αποδείχθηκε ότι ο ασθενής είχε σύνθετες ετεροζυγώτικες μεταλλάξεις του ADAMTS13, που περιλάμβαναν μια μεταλλαγή missense στο εξόνιο 26 (c.T3650C που προκαλεί p.I1217T) που κληρονομήθηκε από τον πατέρα του και μια μεταλλαγή missense στο εξόνιο 21 (c.G2723A που προκαλεί p.C908Y) που κληρονομήθηκε από τη μητέρα του. Μια διάγνωση συγγενούς TTP (USS) επιβεβαιώθηκε από αυτά τα ευρήματα (Σχήμα). Είναι ευρέως αναγνωρισμένο ότι η ΤΤΡ σχετίζεται με νεφρικές ανωμαλίες, με νεφρική ανεπάρκεια που εμφανίζεται δευτερευόντως σε βλάβη που προκαλείται από μικροθρόμβους που αναπτύσσονται λόγω μειωμένης δραστηριότητας της ADAMTS13 στο πλάσμα. Οι κοινές νεφρικές εκδηλώσεις της ΤΤΡ είναι η πρωτεϊνουρία και η αιματουρία. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια (ΟΝΑ) επηρεάζει το 11% των ασθενών με σοβαρή συγγενή ΤΤΡ και συχνά επανεμφανίζεται με επιδείνωση της ασθένειας αυτής. [] Αν και η ΟΝΑ που απαιτεί αιμοκάθαρση αναφέρθηκε ότι ήταν λιγότερο συχνή (0-9.7%) σε τέσσερις σειρές ασθενών με επίκτητη ΤΤΡ, το ποσοστό των ασθενών με συγγενή ΤΤΡ που χρειάζονται τακτική αιμοκάθαρση είναι ασαφές. Οι Tsai et al. [] ανέφεραν ότι πέντε από τους εννέα ασθενείς με ΟΝΑ προχώρησαν σε ΟΝΔ που απαιτούσε αιμοκάθαρση, και τρεις από αυτούς είχαν επεισόδια ΟΝΑ. Επομένως, τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια ΟΝΑ μπορεί να συνδέονται με την εξέλιξη σε ΟΝΔ. Επειδή η έγχυση πλάσματος είναι αποτελεσματική για την οξεία επιδείνωση της συγγενικής ΤΤΡ, η ανταλλαγή πλάσματος είναι η τυπική θεραπεία. Σε ασθενείς με υποτροπή ή/και ανθεκτική ΤΤΡ, η σπληνεκτομή μπορεί να είναι αποτελεσματική. Ο μηχανισμός υποτίθεται ότι είναι ότι η σπληνεκτομή μειώνει την παραγωγή αυτοαντισωμάτων με την αφαίρεση ενός μεγάλου αποθέματος Β λεμφοκυττάρων [], το οποίο είναι μια λογική εξήγηση για ασθενείς με επίκτητη ΤΤΡ και αυξημένα επίπεδα αναστολέα ADAMTS13. Ωστόσο, οι Snider et al. [] ανέφεραν έναν ασθενή με υποτροπή και ανθεκτική συγγενική ΤΤΡ που παρέμεινε σε πλήρη κλινική ύφεση για 4 χρόνια μετά τη σπληνεκτομή. Στην περίπτωση του ασθενούς μας, η ύφεση της ΤΤΡ διήρκεσε 10 χρόνια μετά τη σπληνεκτομή, αλλά το αποτέλεσμα ήταν περιορισμένο. Ο μηχανισμός με τον οποίο η σπληνεκτομή βελτιώνει την συγγενική ΤΤΡ είναι άγνωστος, αν και είναι πιθανό ότι μια κατάσταση όπως η ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ITP) μπορεί να συνυπήρχε με την ΤΤΡ στον ασθενή μας επειδή η σύντομη διάρκεια ζωής των αιμοπεταλίων ήταν συμβατή με την ITP. Δεδομένου ότι η ΤΤΡ παρέμεινε σε ύφεση για 10 χρόνια μετά τη σπληνεκτομή χωρίς την ανάγκη για FFP, αυτή η περίπτωση δείχνει ότι η σπληνεκτομή μπορεί να είναι μια χρήσιμη επιλογή για υποτροπιάζουσα/ανθεκτική συγγενική ΤΤΡ. Υπήρξε μόνο μία προηγούμενη αναφορά περί μεταμόσχευσης νεφρού για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενή με συγγενική ΤΤΡ, και το μόσχευμα έδειξε πρώιμη αποτυχία λόγω υποτροπής της νόσου [] Στην περίπτωση μας, το μόσχευμα απέτυχε επίσης λόγω χρόνιας υποτροπιάζουσας ΤΤΡ μόλις 5 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Επομένως, η μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να μην είναι μια εφικτή επιλογή για ESRD σε ασθενείς με συγγενική ΤΤΡ. Έχουν αναφερθεί διάφορες μεταλλάξεις του γονιδίου ADAMTS13 σε συγγενή ΤΤΡ. Θεωρείται ότι συγκεκριμένες μεταλλάξεις του ADAMTS13 είναι πιο συχνές σε ορισμένες εθνότητες []. Οι Fujimura και συν. [] αξιολόγησαν 43 ασθενείς με USS στην Ιαπωνία και βρήκαν μεταλλάξεις του ADAMTS13 που ήταν συγκεκριμένες σε Ιάπωνες ασθενείς με συγγενή ΤΤΡ. Ο συγκεκριμένος ασθενής είχε μεταλλαγή p.C908Y με μητρική κληρονομιά, η οποία είναι μία από τις κοινές μεταλλάξεις του ADAMTS13 που βρίσκονται σε Ιάπωνες ασθενείς [] Ωστόσο, ο ασθενής είχε επίσης μεταλλαγή p.I1271T (που κληρονόμησε από τον πατέρα του) και αυτό δεν έχει αναφερθεί στο παρελθόν σε Ιάπωνες ασθενείς, αν και είναι σύμφωνο με τη μεταλλαγή που αναφέρθηκε από τους Park και συν. [] σε έναν Κορεάτη ασθενή που είχε συγγενή ΤΤΡ που περιέπλεκε τη νόσο moyamoya. Οι Fujimura και συν. [] ανέφεραν ότι δύο από τους 43 ασθενείς με συγγενή ΤΤΡ προχώρησαν σε ESRD που απαιτούσε αιμοκάθαρση. Ο ένας από αυτούς ήταν ομόζυγος για c.414 + 1G > A, ενώ ο άλλος ήταν ετεροζυγώτης για c.1885delT (μητρική κληρονομιά) και p.C908Y (μητρική κληρονομιά). Ωστόσο, αυτές οι μεταλλάξεις ανιχνεύτηκαν επίσης σε ορισμένους από τους ασθενείς με ΤΤΡ χωρίς πρόοδο προς αιμοκάθαρση. Στην πραγματικότητα, πέντε από τους 43 ασθενείς είχαν τη μεταλλαγή p.C908Y που ανιχνεύτηκε στην περίπτωση μας, αλλά μόνο ένας από αυτούς προχώρησε σε αιμοκάθαρση κατά την παρακολούθηση. Ως εκ τούτου, όπως κατέληξαν οι Tsai και συν. [] η σχέση μεταξύ μεταλλαγής ADAMTS13 και νεφρικής πρόγνωσης παραμένει αβέβαιη [] Όσον αφορά την εμφάνιση νεφρικής βλάβης σε αυτόν τον ασθενή, ενδέχεται να είναι σημαντικό να επικεντρωθούμε στο σύστημα συμπληρώματος. Οι Ruiz-Torres και οι συνεργάτες τους [] μελέτησαν ασθενείς με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια με συγγενή ανεπάρκεια ADAMTS13 και ασθενείς με αναστολείς ADAMTS 13 και ανέφεραν ότι τέσσερις από τους έξι ασθενείς (66%) εμφάνισαν μέτρια μείωση του C3 στην οξεία φάση, η οποία ήταν ενδεικτική της ενεργοποίησης του συμπληρώματος και της κατανάλωσης. Υπέθεσαν ότι οι μικροθρόμβοι αιμοπεταλίων προκάλεσαν ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια ADAMTS13. Επιπλέον, οι Noris και οι συνεργάτες τους [] ανέφεραν δύο αδελφές που είχαν τις ίδιες μεταλλάξεις ADAMTS13 σε ομόζυγο συνδυασμό, ενώ μία από τις αδελφές είχε επίσης μία μεταλλαγή στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον παράγοντα συμπληρώματος H, έναν παράγοντα πλάσματος που αναστέλλει την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού. Η δεύτερη αδελφή είχε σοβαρή νόσο, με νεφρική συμμετοχή που απαιτούσε χρόνια αιμοκάθαρση, και τελικά πέθανε από εγκεφαλικό επεισόδιο. Είχε υποκανονικά επίπεδα C3 και φυσιολογικά επίπεδα C4. Επιπλέον, ένας από τους τέσσερις ασθενείς με συγγενή TTP που ανέφεραν οι Ruiz-Torres και οι συνεργάτες τους είχε υποκανονικά επίπεδα C3 ακόμη και σε κατάσταση ύφεσης και η κρεατινίνη ορού ήταν 5,73 mg/dL, γεγονός που υποδηλώνει νεφρική ανεπάρκεια. Λαμβάνοντας υπόψη αυτές τις αναφορές, ορισμένοι ασθενείς με συγγενή TTP ενδέχεται να έχουν επίμονα χαμηλά επίπεδα C3 που μπορεί να συνδέονται με χειρότερη νεφρική πρόγνωση. Τα ευρήματα στην περίπτωσή μας φαίνεται να υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση. Εάν ένα επίμονα καταθλιπτικό επίπεδο C3 και φυσιολογικό επίπεδο C4, που υποδεικνύει επιλεκτική ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού, είναι μία από τις αιτίες της σοβαρής TTP, το αντι-C5 μονοκλωνικό αντίσωμα eculizumab μπορεί να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για την ανθεκτική TTP. Στην πραγματικότητα, οι Chapin και οι συνεργάτες τους [] ανέφεραν ότι το eculizumab ήταν αποτελεσματικό για την ανθεκτική TTP, οπότε η χρήση του eculizumab θα μπορούσε να ήταν μια καλή θεραπευτική επιλογή στην περίπτωσή μας.