Ένας 20χρονος ασθενής από το Μπανγκλαντές παραπέμφθηκε στην κλινική εξωτερικών ασθενών του τμήματος ρευματολογίας μας με πολυαρθρίτιδα (εβδομάδα 0, χρονοδιάγραμμα των γεγονότων που παρουσιάζεται στο πρόσθετο αρχείο: Σχ. S1). Κατά την πρώτη επίσκεψη, ο ασθενής ανέφερε πολυαρθραλγία, κόπωση και δύσπνοια από άσκηση για 3-4 εβδομάδες. Η απώλεια βάρους, ο πονόλαιμος και ο μη παραγωγικός βήχας ήταν παρόντες για 2 μήνες και είχε ένα μόνο επεισόδιο αυξημένης θερμοκρασίας μία εβδομάδα πριν. Ο ασθενής δεν ήταν καπνιστής και δεν ανέφερε προηγούμενες ασθένειες, αλλεργίες ή πρόσφατες μετακινήσεις. Είχε μετακομίσει στην Αυστρία 3 χρόνια πριν και κανένα από τα μέλη του νοικοκυριού δεν είχε παρόμοια συμπτώματα σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή. Κατά την κλινική εξέταση, οι εγγύς μεσοφαλαγγικές (ΕΜΦ), μεταφαλαγγικές (ΜΦΠ) και καρπο-μεταφαλαγγικές (ΚΜΦ) αρθρώσεις ήταν πρησμένες και ευαίσθητες, ενώ παρατηρήθηκε ήπια εγγύς μυϊκή αδυναμία στα κάτω άκρα. Το δέρμα πάνω από τις ΕΜΦ και ΜΦΠ αρθρώσεις εμφάνιζε ελάχιστη μη ψηλαφητή καφετί αποχρωματισμό, οι ώμοι και οι άνω βραχίονες καλύπτονταν από μικρές υπερκερατωτικές βλατίδες, ενώ υπήρχε το σημάδι του Gottron (απεικονίζεται στα σχήματα α-γ). Οι εργαστηριακές εξετάσεις έδειξαν ελαφρώς αυξημένη C-αντιδραστική πρωτεΐνη (CRP) 0,6 mg/dL, φερριτίνη 3933 μg/L, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (ASAT) 262 U/L, αλανίνη αμινοτρανσφεράση (ALAT) 240 U/L, γάμμα-γλουταμυλτρανσφεράση (GGT) 197 U/L, λακτάση αφυδρογονάση (LDH) 575 U/L, κρεατίνη κινάση (CK) 246 U/L, και αλδολάση 20,8 U/L. Εντοπίστηκαν θετικά αντισώματα IgG (Ab) χωρίς IgM Ab κατά των ιών κυτταρομεγαλο-, Έπσταϊν-Μπάρ, απλού έρπητα 1 και 2 και ανεμευλογιάς-ζωστήρα. Μια δοκιμή απελευθέρωσης ιντερφερόνης με αντιγόνα ESAT-6 και CFP-10 του μυκοβακτηρίου της φυματίωσης ήταν μη αντιδραστική. Η ανοσο-ορολογική εξέταση αποκάλυψε θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) με λεπτό στίγμα σε τίτλο 1:320, αντι-Ro-60 Ab σε 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) και, κυρίως, αντι-MDA-5 Ab σε 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). Η μικροσκοπική εξέταση των χρωματισμένων με αιματοξιλίνη-εωσίνη (H&E) τμημάτων του δέρματος αποκάλυψε κερατοειδείς φραγμούς μέσα σε διασταλμένα θυλάκια, παρόμοιους με αυτούς που παρατηρούνται στην κεράτωση πιλάρις (που παρουσιάζεται στην εικόνα δ). Επιπλέον, υπήρχε ένα αραιό περιαγγειακό λεμφοκυτταρικό διήθημα και μια έντονη περιθυλαριακή εναπόθεση όξινων βλεννών, όπως φαίνεται από τη χρώση με κυανό αλκάλι (που παρουσιάζεται στην εικόνα ε). Η υπολογιστική τομογραφία (CT) του θώρακα (που παρουσιάζεται στην εικόνα Ι, ΙΙ) την εβδομάδα 2 έδειξε ασαφείς ενοποιημένες περιοχές και περιοχές θολών υαλοειδών στον περιφερειακό τομέα των δύο κάτω λοβών και λεπτό πάχος των βρογχικών τοιχωμάτων και ηπατική στεάτωση. Με βάση τα αναπνευστικά και μυοσκελετικά συμπτώματα, τις αλλαγές του δέρματος που ήταν κλινικά και ιστολογικά συμβατές με δερματομυοσίτιδα, το εργαστήριο και το προφίλ αυτοαντισωμάτων, υπήρχε υποψία για υπομυοπάθεια που σχετίζεται με αντι-MDA5 με διάμεση πνευμονοπάθεια (DM-ILD). Ο ασθενής εισήχθη στο θάλαμό μας για βρογχοσκόπηση με βρογχοαλβεορολογική πλύση (BAL), μυϊκή βιοψία και επακόλουθη έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Κατά την εισαγωγή, έγινε αρνητική δοκιμή RT-PCR για SARS-CoV-2. Η μαγνητική τομογραφία με αντίθεση γαδολινίου 3 Tesla αποκάλυψε μεταβολές του σήματος με υπερενταση σε αμφότερα τα πλευρά, με κορεσμό λίπους Τ2, συμβατές με μυοσίτιδα (όπως φαίνεται στην εικόνα). Εν τω μεταξύ, η γενική κατάσταση και τα αρχικά συμπτώματα του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης της δύσπνοιας κατά την άσκηση, του βήχα και του μυϊκού πόνου, είχαν βελτιωθεί αυθόρμητα. Η βρογχοσκόπηση με οπτική ίνα την 4η εβδομάδα έδειξε πολλαπλές λευκές οζώδεις πλάκες, που εκτείνονταν από το λάρυγγα σε όλο το μεγαλύτερο μέρος του βρογχικού σωλήνα (που παρουσιάζεται στο σχήμα VII). Οι βιοψίες των οζιδίων έδειξαν ένα λεπτό, μη ειδικό λεμφο- και κοκκιωμάτωση, η κυτταρολογία από πλύση αποκάλυψε μικτή κυτταρική κυψελιδίτιδα. Την πρώτη μέρα μετά τη βρογχοσκόπηση, η ασθενής εμφάνισε υποθερμία και το τεστ SARS-CoV-2 rt-PCR που έγινε ρουτίνα, βρέθηκε θετικό, με ένα κατώφλι κύκλου 41,6 και 40,2 λίγες ώρες αργότερα. Το SARS-CoV-2 rt-PCR από το BAL ήταν αρνητικό. Η ασθενής απομονώθηκε υπό την υποψία μιας αρχόμενης μόλυνσης SARS-CoV-2 και η βιοψία μυών αναβλήθηκε. Το όριο του κύκλου δεν μειώθηκε ποτέ κάτω από 40 και όλες οι δοκιμές SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια των επόμενων 3 ημερών ήταν αρνητικές. Επομένως, η ανάλυση των αντισωμάτων IgG έναντι της πρωτεΐνης αιχμής SARS-CoV-2 και των αντιγόνων του πυρηνικού κελύφους πραγματοποιήθηκε από ένα αποθηκευμένο δείγμα βιοτράπεζας από ένα χρονικό σημείο όπου δεν είχε ακόμη εντοπιστεί θετική αντίδραση PCR. Και τα δύο αντισώματα που δοκιμάστηκαν ήταν θετικά, γεγονός που υποδηλώνει μια παρελθούσα μόλυνση από COVID-19. Μετά από περαιτέρω ειδική έρευνα, ο ασθενής ανέφερε ότι 2,5 μήνες πριν από την εμφάνισή του στην κλινική μας, πέρασε αρκετές ώρες οδηγώντας ένα αυτοκίνητο μαζί με έναν φίλο του, ο οποίος την επόμενη μέρα βρέθηκε θετικός για SARS-CoV-2. Ο ασθενής θυμήθηκε αυξημένη θερμοκρασία σώματος, βήχα και γενική αδυναμία μετά την οδήγηση του αυτοκινήτου, που ήταν αναδρομικά συμβατή με μια ήπια πορεία του COVID-19, αλλά ποτέ δεν είχε δοκιμαστεί για SARS-CoV-2. Ο ασθενής δεν είχε εμβολιαστεί κατά του SARS-CoV-2 κατά τη στιγμή της εμφάνισης. Κατά τις επόμενες ημέρες, η ασθενής ανέπτυξε σοβαρή δύσπνοια με περιφερικές συγκεντρώσεις οξυγόνου κάτω από το 85% και χρειάστηκε εντατική οξυγονοθεραπεία. Τα αυξανόμενα επίπεδα CRP και LDH σε συνδυασμό με τον ξηρό βήχα αύξησαν την υποψία πνευμονοκύστικης πνευμονίας (PCP). Η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη ξεκίνησε πριν από τα αποτελέσματα από τις δοκιμές β-D-γλυκάνης, γαλακτομαννάνης και PCR και καλλιέργειας για πνευμονοκύστη. Όλα αυτά ήταν αρνητικά. Πραγματοποιήθηκε δεύτερη διαγνωστική βρογχοσκόπηση και έδειξε προοδευτικές περιοχές λευκοπλακίας και ένα εξαιρετικά ευάλωτο βλεννογόνο. Δεν υπήρχε παρουσία πνευμονοκύστη ή άλλων σχετικών παθογόνων στο BAL. Η βιοψία των πνευμόνων αποκάλυψε οξεία βρογχίτιδα με πλήρη πλακώδη μεταπλασία και ευρήματα που ήταν σύμφωνα με την οργάνωση της πνευμονίας (OP) ή τη διάχυτη κυτταρική βλάβη (DAD), όπως παρατηρήθηκε τόσο στη DM-ILD όσο και στο ARDS που σχετίζεται με το COVID (που παρουσιάζεται στο σχήμα VIII). Η παρακολούθηση με αξονική τομογραφία του θώρακα την εβδομάδα 6 (που παρουσιάζεται στα σχήματα ΙΙΙ και ΙV) αποκάλυψε την εξέλιξη των θολώσεων και των συμπυκνώσεων του εδάφους του γυαλιού και στους δύο κάτω λοβούς, καθώς και μια μεσοθωρακική λεμφαδενοπάθεια. Η εμφάνιση φυσαλίδων στα χείλη και ο στοματοφαρυγγικός πόνος δημιούργησαν υποψία ερπητοειδούς λοίμωξης. Διέταξαν επιπρόσθετες μικροβιακές εξετάσεις και υπό το πρίσμα της ταχείας επιδείνωσης της γενικής και αναπνευστικής κατάστασης του ασθενούς, εφαρμόστηκε μια πολύπλευρη προσέγγιση με θεραπεία με γλουκοκορτικοειδή (250 mg ενδοφλέβια πρεδνιζολόνη), ακυκλοβίρη και συνέχιση της θεραπείας με τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη. Παρά αυτό και την θεραπεία με ρινικό οξυγόνο υψηλής ροής, η αναπνευστική κατάσταση επιδεινώθηκε, απαιτώντας μεταφορά στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) την εβδομάδα 7. Η συνεχής επιδείνωση της αναπνευστικής κατάστασης οδήγησε σε επεμβατική αναπνευστική υποστήριξη. Τα επίπεδα CRP και IL-6 αυξήθηκαν υπερβολικά (όπως φαίνεται στο πρόσθετο αρχείο: Σχήμα S2), ενώ η προκαλιττονίνη παρέμεινε εντός των φυσιολογικών ορίων, υποδεικνύοντας μια υπερφλεγμονώδη κατάσταση χωρίς σχετική βακτηριακή λοίμωξη. Ο ασθενής δεν πληρούσε τα κριτήρια για διάγνωση αιμοφαγοκυτταρικής λεμφοϋστεκτοίωσης. Εξετάστηκε επίσης η διαφορική διάγνωση υποτροπής του COVID-19. Μετά από διεπιστημονική συζήτηση, συνεχίσαμε τη χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών και ξεκινήσαμε κυκλοφωσφαμίδη και τακρόλιμους λόγω της ταχείας εξέλιξης της νόσου. Προστέθηκε κολχικίνη λόγω της υπερφλεγμονώδους κατάστασης. Η χορήγηση κασποφουγκίνης, πιπεραζίνης/ταζοβακτάμης και δοξυκυκλίνης ακολούθησε για προφύλαξη από λοιμώξεις υπό ισχυρή ανοσοκαταστολή. Συζητήθηκαν ενδοφλέβιες ανοσοσφαιρίνες καθώς και τοσιλιζουμάμπ και αναστολείς JAK. Ωστόσο, καθώς η ήδη εφαρμοζόμενη επιθετική ανοσοκατασταλτική αγωγή παρέμεινε χωρίς το επιθυμητό αποτέλεσμα και υπήρχε σοβαρή ανησυχία για ενδεχόμενη βλάβη από περαιτέρω κλιμάκωση, δεν προχωρήσαμε σε επέκταση της ανοσοκαταστολής, για την οποία είχαμε μόνο ανεπαρκή στοιχεία κατά το χρόνο του συμβάντος. Παρά τις υψηλές προσπάθειες αερισμού, η έναρξη της εξωσωματικής οξυγόνωσης με φλεβο-φλεβική μεμβράνη (ECMO) ήταν αναπόφευκτη. Λαμβάνοντας υπόψη τη φλεγμονώδη διμερή πνευμονική βλάβη και τη νεαρή ηλικία του ασθενούς, η καταγραφή για μεταμόσχευση πνευμόνων υψηλής προτεραιότητας ήταν η τελευταία λύση. Μετά από μια σύντομη περίοδο αναμονής, χορηγήθηκε στον ασθενή συμβατό όργανο και η μεταμόσχευση πραγματοποιήθηκε με επιτυχία την 11η εβδομάδα, μετά από 4,5 εβδομάδες σε ECMO. Η λειτουργία του πρωτογενούς οργάνου ήταν εξαιρετική και η ECMO μπορούσε να αφαιρεθεί στο τέλος της εγχείρησης. Παθολογική εξέταση των τρισχρωμικών χρωματισμένων τμημάτων H&E και SFOG του εκτοπισμένου οργάνου έδειξε εκτεταμένη ίνωση με ένα μικτό μοτίβο οργανωμένης διάχυτης αλβεδοπάθειας και οργανωμένης πνευμονίας (που παρουσιάζεται στα σχήματα α, β). Επιπλέον, υπήρχαν θρομβωτικές αποφράξεις πολλών αγγείων, που είναι συμβατές τόσο με μια πνευμονική νόσο που σχετίζεται με τον COVID-19 όσο και με μια ILD που σχετίζεται με μυοσίτιδα []. Ο ασθενής έλαβε καθιερωμένη τριπλή ανοσοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένου του τακρόλιμου, του μυκοφαινολάτου μοφετίλ, καθώς και των γλυκοκορτικοειδών. Η αναπνευστική κατάσταση βελτιώθηκε σταθερά και ο ασθενής μπορούσε να απογαλακτιστεί γρήγορα. Η πρώιμη φυσιοθεραπεία συνέβαλε στην ταχεία ανάρρωση του ασθενούς και μεταφέρθηκε σε κέντρο αποκατάστασης και περαιτέρω εξωνοσοκομειακή φροντίδα. Ένα μήνα μετά την μεταμόσχευση των πνευμόνων, το προφίλ των αντισωμάτων έγινε αρνητικό για τα αντισώματα ANA και αντι-MDA5, τα αντισώματα anti-Ro-60 ήταν μόνο οριακά αυξημένα (12 U/mL). Κατά την επίσκεψη παρακολούθησης, πέντε μήνες μετά την μεταμόσχευση, τα αντισώματα ANA, anti-Ro και anti-MDA5 ήταν αρνητικά. Ο ασθενής δεν ανέφερε κανένα σύμπτωμα κατά την επίσκεψη παρακολούθησης δώδεκα μήνες μετά την μεταμόσχευση των πνευμόνων. Χρησιμοποιώντας την αλληλουχία ολόκληρου του εξωώματος, διερευνήσαμε τη γενετική προδιάθεση για το φαινότυπο της «μυοσίτιδας» σύμφωνα με την Οντολογία του Ανθρώπινου Φαινοτύπου (HPO) και τη βάση δεδομένων της Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) και τη συχνότητα μιας μεταβολής αλληλουχίας στον πληθυσμό σύμφωνα με τα ευρήματα διαφόρων βάσεων δεδομένων. Μια εκτεταμένη ανάλυση των συσχετιζόμενων γονιδίων (που παρουσιάζεται στο πρόσθετο αρχείο: Συμπλήρωμα 3) δεν εντόπισε καμία παθογόνο μετάλλαξη στον ασθενή μας. Επίσης, πραγματοποιήθηκε προ-μεταμοσχευτικός προσδιορισμός του HLA.