Ένας 16χρονος ασθενής επισκέφθηκε το οφθαλμολογικό μας τμήμα λόγω της επιδείνωσης της όρασής του και στα δύο μάτια κατά το προηγούμενο έτος. Οι γονείς του δεν είχαν συγγένεια μεταξύ τους, γεννήθηκε με καισαρική τομή μετά από 38 εβδομάδες και ζύγιζε 2600 g κατά τη γέννηση, και οι γονείς του και η αδελφή του είχαν φυσιολογική όραση και σωματική διάπλαση (Εικ. α). Οι γονείς του είπαν ότι ο ασθενής ήταν φυσιολογικός κατά τη γέννηση, αλλά ανέπτυξε σκελετικές ανωμαλίες σε ηλικία ενός έτους. Όταν ήταν 9 ετών, ο ασθενής επισκέφθηκε το Παιδιατρικό Νοσοκομείο του Πεκίνου, αλλά δεν υπήρχε οριστική διάγνωση. Η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία και των δύο οφθαλμών έδειξε θόλωση του κερατοειδούς (Εικ. β και γ), και ένας τοόμετρος με εφαρμογή Goldmann έδειξε ότι η ενδοφθάλμια πίεση του ήταν 26,7 mmHg και 17,3 mmHg στο δεξί και στο αριστερό του μάτι αντίστοιχα. Η μη διορθωμένη οπτική οξύτητα ήταν 0,25 στο δεξί του μάτι και 0,5 στο αριστερό του μάτι. Αξίζει να σημειωθεί ότι η καλύτερη διορθωμένη οπτική του οξύτητα δεν αυξήθηκε: δεξί μάτι + 4,5 DS/− 1,5 DC = 0,25, αριστερό μάτι + 3,5 DS/− 2,0 DC = 0,5. Το αξονικό μήκος που μετρήθηκε με υπερηχογραφικό παχυμετρικό έδειξε ότι το δεξί μάτι ήταν 20,39 mm και το αριστερό μάτι ήταν 20,27 mm. Ο αριθμός των ενδοθηλιακών κυττάρων δεν μπορούσε να προσδιοριστεί λόγω της θολερότητας του κερατοειδούς του ασθενούς. Παρόλο που ο ασθενής είχε φυσιολογική νοημοσύνη, η φυσική εξέταση αποκάλυψε κυφωτικές παραμορφώσεις, κοντό ανάστημα (σε σύγκριση με τους συνομηλίκους του), σκελετικές και αρθρικές παραμορφώσεις, κήλη του στέρνου, παχιά χείλη, μακριά δάχτυλα, χονδροειδείς χαρακτηριστικές γραμμές και επίπεδη ρινική γέφυρα. Συνολικά, δεν μπορούσαμε να δώσουμε μια οριστική διάγνωση σύμφωνα με τις οφθαλμολογικές εκδηλώσεις με συστημικές εκδηλώσεις, αλλά υποπτευθήκαμε ότι είχε ένα σπάνιο κληρονομικό σύνδρομο. Ως εκ τούτου, συνιστούσαμε στην οικογένεια να κάνει γενετική διάγνωση. Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συναίνεση, η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Συγγενικού Νοσοκομείου του Πανεπιστημίου Γιουνάν και εκτελέστηκε σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Έλαβαν δείγματα περιφερικού φλεβικού αίματος (5 ml) από τον ασθενή και τους γονείς του για γενετικό έλεγχο. Οι γενετικές εκτιμήσεις αποκάλυψαν δύο ετεροζυγώτες μεταλλάξεις στο γονίδιο ARSB, στο εξώνιο 7 c.1325G > A (p.Thr442Met) (M1) και στο εξώνιο 6 c.1197G > C (p.Phe399Leu) (M2), που συνδιατέθηκαν με το φαινότυπο της νόσου σε αυτή την οικογένεια, και οι υγιείς γονείς του ήταν ετεροζυγώτες φορείς (πατέρας: c.1197G > C, μητέρα: c.1325G > A) (α και β σχήματα). Οι μεταλλαγμένες περιοχές βρέθηκαν σε ένα πολύ συντηρημένο τμήμα της πρωτεΐνης ARSB σε ανθρώπους και άλλα είδη και επηρρεάστηκαν τα αμινοξέα 399 (φαινυλαλανίνη) και 442 (θρεονίνη) (Εικ. γ και δ). Σύμφωνα με το Αμερικανικό Κολλέγιο Ιατρικής Γενετικής και Γονιδιωματικής και την ανάλυση τεσσάρων πλατφορμών βιοπληροφορικής (SIFT, Mutation Taster, Polyphen2, και REVEL), η M1 προτάθηκε ως παθογόνος μετάλλαξη και η M2 κατατάχθηκε ως πιθανώς παθογόνος []. Το παγκόσμιο MAF του p.Phe399Leu ήταν χαμηλό [MAF(gnomAD) = 0.003]· ωστόσο, το παγκόσμιο MAF του p.Thr442Met δεν βρέθηκε στις βάσεις δεδομένων. Ο δομικός σχεδιασμός της πρωτεΐνης ARSB (Εικ. ε και στ) κατέδειξε ότι και τα δύο αμινοξέα Phe399 και Thr442 βρίσκονταν στο πρώτο β-φύλλο, το οποίο ήταν απαραίτητο για τη δέσμευση του υποδοχέα. Η μετάλλαξη προκάλεσε τη διακοπή του δεσμού υδρογόνου μεταξύ των αμινοξέων (Εικ. ζ και η), με αποτέλεσμα την αστάθεια της δομής της πρωτεΐνης. Ο ασθενής επιβεβαιώθηκε ότι είχε MPS VI λόγω των σύνθετων ετερόζυγων μεταλλάξεων του ARSB.