Εδώ περιγράφουμε την περίπτωση μιας 25χρονης γυναίκας (σωματικού βάρους 43 kg) η οποία έλαβε εσκεμμένα υπερβολική δόση 5,9 g καφεΐνης (συνήθης κλινική δόση, 0,2–0,9 g/ημέρα) ως απόπειρα αυτοκτονίας και εισήχθη επειγόντως στο Ιατρικό Κέντρο του Κιότο. Η ασθενής, η οποία είχε ιστορικό νευρωτικής κατάθλιψης, ενδέχεται να έλαβε ταυτόχρονα λοραζεπάμη, κουετιαπίνη, ρισπεριδόνη και τραζοδόνη (άγνωστες δόσεις). Τα κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα για την περίπτωση αυτή παρουσιάζονται στον Πίνακα. Η ασθενής έδωσε γραπτή συγκατάθεση για τη συμμετοχή της στη μελέτη και για τη δημοσίευσή της. Η Επιτροπή Δεοντολογίας του Ιατρικού Κέντρου του Κιότο ενέκρινε τη μελέτη (18–018). Κατά την άφιξη, το επίπεδο συνείδησης του ασθενούς, όπως εκτιμήθηκε με τη βαθμολογία της κλίμακας κώματος του Γλασκόβης, ήταν 3 στα μάτια, 5 στα λόγια και 6 στις κινήσεις (E3V5M6) με ρυθμό αναπνοής 16 αναπνοών/λεπτό, θερμοκρασία σώματος 36,6 °C, αρτηριακή πίεση 113/72 mmHg, καρδιακό ρυθμό 83 bpm και παράταση του QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα με QTc 491 ms. Τα εργαστηριακά δεδομένα έδειξαν υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία και υπερλακτασαιμία. Ο ασθενής έλαβε έγχυση με διττανθρακικό διάλυμα Ringer και χλωριούχο κάλιο, αλλά δεν του χορηγήθηκε ενεργός άνθρακας και δεν υποβλήθηκε σε τεχνητή διύλιση. 24 ώρες μετά την εισαγωγή, το επίπεδο συνείδησης του ασθενούς είχε βελτιωθεί σε E4V5M6 με μειωμένο QTc < 430 ms. Ο ασθενής αρνήθηκε την ενδοσκοπική εξέταση για ύποπτο έλκος οισοφάγου ως αποτέλεσμα της λήψης καφεΐνης· συνεπώς, χορηγήθηκε λανσοπραζόλη. Ο ασθενής έλαβε εξιτήριο την τρίτη ημέρα της νοσηλείας μετά την ομαλοποίηση των μη φυσιολογικών ζωτικών σημείων. Μετρήσαμε τις συγκεντρώσεις της καφεΐνης και του κύριου μεταβολίτη της, της παραξανθίνης, στο πλάσμα μαζί με τα άλλα φάρμακα και δημιουργήσαμε επίσης ένα μοντέλο PBPK για την καφεΐνη και τον μεταβολίτη της για τον τρέχοντα ασθενή μετά από μια αυτοχορήγηση από το στόμα μιας υπερβολικής δόσης καφεΐνης (5,9 g). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στο σχ. Οι κατεψυγμένες πλάκες αίματος που συλλέχθηκαν από τον ασθενή μετά την υπερδοσολογία αναλύθηκαν φαρμακοκινητικά. Μετά την αποπρωτεϊνοποίηση με τρεις όγκους μεθανόλης, οι συγκεντρώσεις της καφεΐνης και της παραξανθίνης προσδιορίστηκαν ποσοτικά με υγρή χρωματογραφία χρησιμοποιώντας ένα πρόγραμμα βαθμίδας εκλούσεως ακολουθούμενο από μαζική φασματομετρία [] σύμφωνα με τις προηγούμενες μεθόδους [] με μικρές τροποποιήσεις. Χρησιμοποιήθηκε ένας αναλυτής μάζας API4000 (AB Sciex, Framingham, MA, USA) σε λειτουργία ηλεκτροψεκασμού με θετικό ιόν και συνδέθηκε άμεσα με ένα σύστημα Shimadzu LC-20 AD εξοπλισμένο με οκταδεκυλοσιλάνιο (C18) στήλη (XBridge, 3,5 μm, 2,1 mm × 150 mm, Waters, Milford, MA, USA). Οι συνθήκες υγρής χρωματογραφίας για την καφεΐνη και την παραξανθίνη ήταν οι εξής: το διαλύτη Α ήταν 0,1% μυρμηκικό οξύ σε νερό και το διαλύτη Β ήταν 0,1% μυρμηκικό οξύ σε μεθανόλη. Το ακόλουθο πρόγραμμα βαθμίδας εκλούσεως χρησιμοποιήθηκε με ρυθμό ροής 0,20 mL/min: 0-1 min, διατήρηση σε 5% Β· 1,1-17 min, γραμμική βαθμίδα από 5% Β σε 100% Β (v/v)· 17,1-21 min, διατήρηση σε 100% Β· και 21,1-24 min, διατήρηση σε 5% Β. Η θερμοκρασία της στήλης διατηρήθηκε στους 40 °C. Παρασκευάστηκαν δείγματα (2,0 μL) με ένα αυτόματο δειγματολήπτη και μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις καφεΐνης και παραξανθίνης χρησιμοποιώντας τις μεταβάσεις m/z 195 → 138 και 181 → 124, αντίστοιχα, με 13C-καφεΐνη ως εσωτερικό πρότυπο (m/z 198 → 140). Υπό αυτές τις συνθήκες, οι συγκεντρώσεις καφεΐνης και παραξανθίνης στο πλάσμα ήταν μετρήσιμες σε συγκεντρώσεις ≥10 ng/mL και ανιχνεύσιμες σε συγκεντρώσεις ≥1,0 ng/mL. Η μεταβλητότητα μεταξύ και εντός των δοκιμών για τις μετρήσεις καφεΐνης και παραξανθίνης ήταν εντός 15% των συντελεστών μεταβλητότητας. Η αυθεντική καφεΐνη και η παραξανθίνη αγοράστηκαν από την Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Ιαπωνία, και η 13C-καφεΐνη αποκτήθηκε από την Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA. Οι συγκεντρώσεις της κουετιαπίνης, της τραζοδόνης και της ρισπεριδόνης, που λήφθηκαν ταυτόχρονα με την καφεΐνη, προσδιορίστηκαν επίσης όπως περιγράφεται προηγουμένως [] Το σχήμα Β δείχνει τις μετρημένες συγκεντρώσεις καφεΐνης και του κύριου μεταβολίτη της παραξανθίνης μαζί με τα προφίλ συγκεντρώσεων του φαρμάκου που υπολογίστηκαν με το μοντέλο PBPK, το οποίο χορηγήθηκε από τον ίδιο τον ασθενή σε μία εφάπαξ από του στόματος υπερδοσολογία στην παρούσα περίπτωση. Οι συγκεντρώσεις καφεΐνης και παραξανθίνης στο πλάσμα ήταν 100 και 7,3 μg/mL, 81 και 9,9 μg/mL, 63 και 12 μg/mL, και 21 και 14 μg/mL στις 12, 20, 30, και 56 ώρες, αντίστοιχα, μετά από μία από του στόματος υπερδοσολογία 5900 mg. Οι μετρήσεις των συγχορηγούμενων φαρμάκων αποκάλυψαν ένα επίπεδο σεροτονίνης πλάσματος 10 ng/mL 12 ώρες μετά τη χορήγηση, με ανιχνεύσιμα ίχνη (≥0.10 ng/mL) σε 20-56 ώρες, πιθανόν μετά από μια περίπου κανονική δόση 25 mg σεροτονίνης []. Τα επίπεδα σεροτονίνης στο πλάσμα της τραζοδόνης ήταν 50 και 17 ng/mL σε 12 και 20 ώρες, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση, με ανιχνεύσιμα ίχνη (≥0.10 ng/mL) σε 30 και 56 ώρες, πιθανόν μετά από μια περίπου κανονική δόση 50 mg τραζοδόνης [], όπως κρίθηκε από το προηγούμενο σύστημα προσομοίωσης μας [, ]. Ομοίως, ανιχνεύσιμα ίχνη της ρισπεριδόνης (~ 0.10 ng/mL) βρέθηκαν στο πλάσμα, αλλά η συγκέντρωση δεν μπορούσε να προσδιοριστεί (δεδομένα που δεν παρουσιάζονται). Μια ταχεία δοκιμή ούρων για την ανίχνευση βενζοδιαζεπινών (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Ιαπωνία) έδειξε ένα οριακά ψευδώς θετικό επίπεδο σε αυτή την περίπτωση. Ανακοινώνουμε επίσης τα προφίλ συγκεντρώσεων πλάσματος για την καφεΐνη και την παραξανθίνη που δημιουργήθηκαν με τη μοντελοποίηση PBPK. Με βάση τις αναφερόμενες συγκεντρώσεις καφεΐνης στο ανθρώπινο αίμα υγιών εθελοντών που έλαβαν από το στόμα κανονική θεραπευτική δόση [,, ] δημιουργήθηκε ένα απλοποιημένο μοντέλο PBPK για την καφεΐνη που αποτελείται από τα διαμερίσματα του εντέρου, του ήπατος, των νεφρών και του κεντρικού συστήματος όπως περιγράφεται προηγουμένως [,, ]. Οι αρχικές τιμές για το κλάσμα που απορροφάται × η εντερική διαθεσιμότητα (F·F) και η ηπατική κάθαρση (CLh) εκτιμήθηκαν από τις σταθερές εξάλειψης σε εμπειρικά μοντέλα ενός διαμερίσματος. Οι σταθερές τιμές της σταθεράς ρυθμού απορρόφησης (ka), του όγκου του συστημικού κυκλοφορικού συστήματος (V1) και της ηπατικής ενδογενούς κάθαρσης (CLh,int) με τυπικές αποκλίσεις (ως παραμέτρους για τα μοντέλα PBPK) προσδιορίστηκαν με προσαρμογή χρησιμοποιώντας αναλύσεις μη γραμμικής παλινδρόμησης· αυτές οι τελικές παράμετροι παρουσιάζονται στον Πίνακα. Το προκύπτον σύστημα διαφορικών εξισώσεων επιλύθηκε για να ληφθούν οι συγκεντρώσεις καφεΐνης και του μεταβολίτη της (που υποδεικνύεται με τον δείκτη m) για τον ασθενή που έλαβε υπερβολική δόση στην παρούσα μελέτη: όπου Xg, Ch, Cr, και Cb είναι η ποσότητα της ουσίας στο στομάχι και οι συγκεντρώσεις στο ήπαρ, τους νεφρούς και το αίμα, αντίστοιχα. V και Vr είναι οι όγκοι του ήπατος (1.5 L) και των νεφρών (0.28 L), και Qh/Qr είναι οι ρυθμοί ροής του αίματος από την συστηματική κυκλοφορία προς τα ηπατικά/νεφρικά διαμερίσματα (96.6 L/h). Μια πλήρης προσομοίωση μοντέλου PBPK της καφεΐνης έγινε επίσης με καφεΐνη-ειδικές φυσικοχημικές παραμέτρους χρησιμοποιώντας την έκδοση προσομοιωτή Simcyp 20 (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK) ακολουθώντας τις τροποποιημένες παραμέτρους πληθυσμού που περιγράφηκαν πρόσφατα [].