Η 29χρονη γυναίκα είχε σταδιακά επιδεινούμενο πονοκέφαλο και δυσκολία στην κατάποση, και εισήχθη σε τοπικό νοσοκομείο. Η λαρυγγοσκόπηση της ήταν φυσιολογική και η γαστροσκόπηση έδειξε χρόνια επιφανειακή γαστρίτιδα. Παρά τη λήψη συμπτωματικής θεραπείας και τη διάγνωση «αγγειακού πονοκεφάλου» με βάση δύο φυσιολογικές αξονικές τομογραφίες εγκεφάλου, η κατάσταση της ασθενούς δεν βελτιώθηκε. Δύο εβδομάδες αργότερα, η ασθενής εισήχθη στο τμήμα νευρολογίας του νοσοκομείου μας και η κλινική πορεία της περιγράφεται λεπτομερώς στο. Μια νευρολογική εξέταση αποκάλυψε θετικό νευρομυϊκό σημείο, άκαμπτο λαιμό, απουσία φαρυγγικού αντανακλαστικού, κακή ανύψωση του μαλακού ουρανίσκου και επίπεδο ΙΙΙ του τεστ κατάποσης νερού. Η ασθενής είχε ένα 6χρονο γιο και ήταν ξανά έγκυος πριν από ένα χρόνο, αλλά προκάλεσε έκτρωση λόγω εμβρυϊκής θνησιμότητας στις 16 εβδομάδες κύησης. Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) ήταν άχρωμο και διαφανές, με πίεση 400+ mmH2O. Η ανάλυση του ΕΝΥ αποκάλυψε τα εξής: κυτταροκύτταρα, 2/μL· ερυθρά αιμοσφαίρια, 0/μL· πρωτεΐνη, 0,329 g/L (κανονικό εύρος, 0,150-0,450 g/L)· γλυκόζη, 4,8 mmol/L (κανονικό εύρος, 2,5-4,5 mmol/L)· και χλώριο, 114 mmol/L (κανονικό εύρος, 120-132 mmol/L). Δεν ανιχνεύθηκαν ανωμαλίες στα δείγματα αίματος εκτός από τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης. Μια μαγνητική τομογραφία κρανιακής περιοχής (MRI) έδειξε ογκώδεις βλάβες στο μυελό των οστών (), οι υπερηχογραφικές σαρώσεις αποκάλυψαν πολυκεντρικές νεφρικές κύστες και στους δύο νεφρούς, και μια κυστική μάζα μικτής πυκνότητας που αργότερα ταυτοποιήθηκε ως PanNENs μέσω ενισχυμένης CT ()· η θωρακική ακτινογραφία έδειξε πνευμονία, και η αλληλουχία Sanger εντόπισε μια ετεροζυγωτική μετατόπιση στο γονίδιο VHL, οδηγώντας σε διάγνωση του συνδρόμου VHL. Η ασθενής υποβλήθηκε σε εμφύτευση Ommaya για πρώτη φορά στο Huashan Hospital Affiliated με το Πανεπιστήμιο Fudan το 2006, και στη συνέχεια υποβλήθηκε σε κρανιοτομή για την αφαίρεση του όγκου 2 εβδομάδες αργότερα. 2 μάζες αφαιρέθηκαν από το ραχιαίο τμήμα του μυελού των οστών και το τμήμα C1 του νωτιαίου μυελού, με μέγεθος 3×3×1cm, 2×2×1cm, αντίστοιχα. Τα ιστοπαθολογικά αποτελέσματα του όγκου ήταν πορφυρό-καφέ ιστό όπως φαίνεται με γυμνό μάτι. Μικροσκοπικά, παρατηρήθηκαν κύτταρα αφρού διασκορπισμένα μεταξύ CD34, SMA ανοσο-επισήμανση θετικών αγγειακών φλοφών, διάχυτων KP1 και LCA θετικών κυττάρων με GFAP θετική γλοίωση στα άκρα, η παθολογική διάγνωση ήταν αιμαγγειοβλάστωμα. Διαγνώστηκε με νεφρική προσβολή το 2008 και υποβλήθηκε σε αφαίρεση της βλάβης-στόχου, η οποία επιβεβαιώθηκε ως RCC από παθολογική εξέταση μετά την επέμβαση (). Το 2015, η ασθενής ανέπτυξε πόνο στον αυχένα, αδυναμία του δεξιού άκρου, και διαταραχές ούρησης και αφόδευσης, και στη συνέχεια ανιχνεύθηκαν πολλαπλές βλάβες από μαγνητική τομογραφία του νωτιαίου μυελού (), και συνολικά 3 μάζες στο C1, C2-3, και C6-7 αφαιρέθηκαν χειρουργικά, μεγέθους 2×1×2cm, 3×2×4mm, 2×1.5×1.0mm, αντίστοιχα. Τα παθολογικά ευρήματα θεωρήθηκαν HBs, ομοειδές με προσβολή του μυελού των οστών. Το 2021, η ασθενής εμφάνισε ζάλη, πονοκέφαλο, και ασταθή βάδισμα ξανά, και η μαγνητική τομογραφία αποκάλυψε ογκώδεις βλάβες στο δεξιό εγκεφαλικό ημισφαίριο, στη συμβολή του μυελού των οστών και του αυχενικού μυελού (), 3 μάζες αφαιρέθηκαν χειρουργικά, μεγέθους 2.5×2×2cm, 1.5×1×1.5cm, 5×6×2mm, οι οποίες επιβεβαιώθηκαν ως HBs από παθολογική εξέταση μετά την επέμβαση (). Μέχρι τώρα, η ασθενής επιβίωσε χωρίς σημαντική δυσφορία και είχε πλήρη κοινωνική λειτουργικότητα. Οι παππούδες της μητέρας της ασθενούς είναι συγγενείς εξ’ αίματος (I 1 και I 2). Ο παππούς της μητέρας της ασθενούς πέθανε σε ηλικία 40 ετών από σοβαρές ημικρανίες. Το 1987, η μητέρα της ασθενούς (II 2) παρουσίασε μούδιασμα στο αριστερό της χέρι και ασταθή βάδισμα, αλλά δεν ζήτησε ιατρική βοήθεια. Αργότερα, έχασε την όρασή της από το αριστερό της μάτι. Το 2020, η μητέρα της ασθενούς διαγνώστηκε με «αιμαγγείωμα» στην θωρακική σπονδυλική στήλη από μετα-χειρουργική παθολογία (), το οποίο καταλάμβανε την περιοχή T8-T10, με αποτέλεσμα την παράλυση των κάτω άκρων και διαταραχές ούρησης και αφόδευσης. Η θεία της μητέρας της ασθενούς (II 3) διαγνώστηκε με «κυστή νεφρού» και «κυστή παγκρέατος» και υποβλήθηκε σε νεφρεκτομή στην αριστερή πλευρά στα σαράντα της. Μετά τη συναίνεση της ασθενούς και άλλων μελών της οικογένειας, συλλέχθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος από συνολικά οκτώ άτομα, συμπεριλαμβανομένης της ασθενούς, της μητέρας της, του γιου της, των αδελφών της και της αδελφής της, και των τριών ανιψιών της, για έλεγχο του γονιδίου VHL. Επιπλέον, 187 άτομα από τον υγιή πληθυσμό επιλέχθηκαν ως φυσιολογικοί μάρτυρες για έλεγχο του γονιδίου VHL. Χρησιμοποιήθηκε η αντίδραση αλυσιδωτής πολυμεράσης για την ενίσχυση των εξωνίων του γονιδίου VHL από το γονιδιακό DNA, με τα ζεύγη των εκκινητών να παρατίθενται στο. Για να επιβεβαιώσουμε την παρουσία οποιωνδήποτε μεταλλάξεων στο γονίδιο VHL, χρησιμοποιήθηκε η αλληλουχία DNA Sanger, με κάθε εξών να αναλύεται με χρήση ανάλυσης προς τα εμπρός και προς τα πίσω. Τα ευρήματά μας αποκάλυψαν μια μεταλλαγή c.353T > C στο εξών 2 του βραχίονα του χρωμοσώματος 3 του ασθενούς. Αυτή η συγκεκριμένη μεταλλαγή οδηγεί στην αντικατάσταση της λευκίνης με την προλίνη στο αμινοξύ 118 της κωδικοποιημένης πρωτεΐνης, η οποία μπορεί να ευθύνεται κυρίως για το σύνδρομο VHL που συνέβη στον ασθενή (). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι αυτή η μεταλλαγή ήταν επίσης παρούσα στη μητέρα και τον γιο του ασθενούς. Ωστόσο, αυτή η μεταλλαγή δεν ανιχνεύθηκε σε άλλα μέλη της οικογένειας και στους 187 υγιείς μάρτυρες. 17 χρόνια παρακολούθησης πραγματοποιήθηκαν στην οικογένεια. Παρά την πολυοργανική εμπλοκή και τις πολλές υποτροπές κατά τη διάρκεια της νόσου, η πρώιμη και επιθετική χειρουργική επέμβαση οδήγησε στην καλή επιβίωση της ασθενούς, χωρίς να υπάρχει βλάβη της κοινωνικής συμπεριφοράς. Η μητέρα της ασθενούς παρέμεινε ανάπηρη όπως και πριν και δεν ανιχνεύτηκαν νέες βλάβες στον εγκέφαλο και τη σπονδυλική στήλη κατά την πρόσφατη φυσική εξέταση. Ο γιος της, ο οποίος είναι τώρα 23 ετών, παραμένει προφανώς υγιής, δεν είχε υποβληθεί σε πολυοργανική απεικόνιση ολόκληρου του σώματος μέχρι τώρα. Η θεία της μητέρας της ασθενούς, μια ασθενής με υποψία συνδρόμου VHL, διαγνώστηκε με «κυστή των νεφρών» και «κυστή του παγκρέατος», στη συνέχεια υποβλήθηκε σε νεφρεκτομή στην αριστερή πλευρά στα σαράντα της. Δυστυχώς, δεν συμφώνησε στην πρόσκληση για γενετικό έλεγχο και αρνήθηκε να παράσχει λεπτομερή στοιχεία από φυσική εξέταση κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας κλινικής παρακολούθησής μας. Μέχρι τώρα μάθαμε ότι δεν υποβλήθηκε σε άλλη χειρουργική επέμβαση και αργότερα πέθανε από οξεία νεφρική ανεπάρκεια το 2015 σε ηλικία 58 ετών. Τα άλλα μέλη της οικογένειας παρέμειναν υγιή χωρίς παρόμοιες ανωμαλίες.