Ένας 34χρονος Ιάπωνας με ιστορικό γαστρικού έλκους για 20 χρόνια, τακτική χρήση εσομεπραζόλης για τα τελευταία 3 χρόνια, χωρίς γνωστές αλλεργίες και χωρίς οικογενειακό ιστορικό νεφρικής ή οφθαλμολογικής νόσου, παρουσιάστηκε στο τοπικό τμήμα επειγόντων περιστατικών με παράπονα για 2 ημέρες πυρετού 40°C, πονοκέφαλο, μυαλγία, γενική κόπωση και εμετό. Αυτά τα συμπτώματα αναπτύχθηκαν 2 ημέρες μετά από τραυματισμό με δάχτυλο με μικρή ποσότητα αίματος λόγω τραυματισμού κατά την εργασία του ως υδραυλικός αποχέτευσης. Μια ταχεία δοκιμή για αντιγόνα γρίπης Α και Β ήταν αρνητική. Λόγω ανησυχίας για βακτηριακή λοίμωξη, ξεκίνησε θεραπεία με αμοξικιλλίνη και ιβουπροφένη. Τα συμπτώματά του δεν βελτιώθηκαν για 5 ημέρες και παραπέμφθηκε στο νευρολογικό τμήμα άλλου νοσοκομείου την 6η ημέρα της ασθένειας. Κατά την εισαγωγή του, ήταν σε εγρήγορση. Ο πονοκέφαλος και ο πόνος στον αυχένα προκλήθηκαν από την κίνηση του. Η θερμοκρασία του ήταν 38,5°C, ο καρδιακός ρυθμός 88 κτύπων/λεπτό και η αρτηριακή πίεση 133/69 mmHg. Αν και το δάχτυλο δεν είχε ερυθρότητα, οίδημα ή σχηματισμό απόστημα, η φυσική εξέταση αποκάλυψε διμερή αυχενική και βουβωνική λεμφαδενοπάθεια με ευαισθησία. Ως σημεία νευρικής ερεθιστικότητας, η δυσκαμψία του αυχένα ήταν θετική και το σημείο Kernig ήταν θετικό στις 60 μοίρες. Δεν παρατηρήθηκαν άλλα νευρολογικά ελλείμματα. Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) ήταν 8200/mm3, με 70% ουδετερόφιλων, 12,5% λεμφοκυττάρων, 6,0% εωσινόφιλων και 9,3% μονοκυττάρων. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού (Cre) ήταν 0,91 mg/dL (80 μmol/L) και ουρίας αίματος 6,0 mg/dL (2,1 mmol/L). Ο ρυθμός καθίζησης των ερυθροκυττάρων ήταν 55 mm/ώρα και η πρωτεΐνη CRP ήταν 11,58 mg/dL. Τα ούρα ήταν αρνητικά για γλυκόζη και πρωτεΐνη και το απόθεμα περιείχε < 1 λευκό κύτταρο και < 1 ερυθρό κύτταρο ανά υψηλής ισχύος πεδίο. Η μέτρηση της κρεατινίνης ορού ήταν 1,79 mg/L (αναφορά τιμής 0,57-1,01 mg/L) και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) ήταν 61 ml/min/m2. Η εκροή του φλοιού του νεφρού του ήταν αυξημένη σε 2,1% (αναφορά τιμής < 1%). Η νευροακοολογική εξέταση αποκάλυψε φυσιολογικό επίπεδο δείκτη αντίστασης. Η περιτοναϊκή νεφρική βιοψία που έγινε την 22η ημέρα της ασθένειας αποκάλυψε εστιακή ή ιμάντα-όπως κατανομή πολυάριθμων μονοκυτταρικών κυτταρικών διηθήματων στο διάμεσο, που συσχετίζονταν με εστιακή σωληναριακή ατροφία, σωληναριοδιαμεσοβλεφαρίτιδα και ήπια σωληναρίτιδα. Η μέτρια διάχυτη διάμεση φλεγμονή αποτελούνταν από λεμφοκύτταρα και ηωσινόφιλα με ήπια ίνωση (εικόνα β). Εντοπίστηκαν τέσσερα διάμεσης φλεγμονής κοκκιώματα που αποτελούνταν από λεμφοκύτταρα, πλάσμα κύτταρα, μακροφάγα, ηωσινοφιλικά κύτταρα και πολύποδα μεγάλα κύτταρα (εικόνα α). Οι σπλήνες και οι φλέβες ήταν καλά διατηρημένες. Η ανοσοφθοροσκοπία δεν έδειξε απόρριψη ανοσοσφαιρινών IgG, IgA, IgM ή ανοσοσφαιρινών. Η χρώση με άλατα αργύρου για τη μυκοβακτηρίωση ήταν αρνητική και η χρώση με Grocott για την ανίχνευση μυκήτων ήταν επίσης αρνητική. Το επίπεδο της ACE ήταν φυσιολογικό (11,4 U/L) (αναφορά τιμής 8,3–21,4 U/L). Οι ακτινογραφίες θώρακα και οι υπολογιστικές τομογραφίες δεν αποκάλυψαν καμία ανώμαλη μάζα ή μεσοθωρακική ή σπληνική λεμφαδενοπάθεια στους πνεύμονες. Η σπινθηρογραφία με γάλλιο δεν έδειξε ανώμαλες συσσώρευσης. Τα αποτελέσματα των εξετάσεων Saxon ήταν φυσιολογικά (5,10 g/2 λεπτά) (αναφορά τιμής > 2,00 g/2 λεπτά). Τα αντι-νευροφλοιοκυτταρικά αντισώματα (ANCA), τα MPO-ANCA, τα PR3-ANCA, τα αντι-πυρηνικά αντισώματα (ANA), τα αντι-SS-A/SS-B, τα αντι-β-2GPI, τα αντι-RNP, τα αντι-Sm, τα αντι-dsDNA, τα αντι-ssDNA, τα αντι-Scl70 ήταν αρνητικά. Το IgG4 ήταν σε φυσιολογικό επίπεδο, η διαλυτή υποδοχέας της IL-2 ήταν 1050 U/mL (αναφορά τιμής 157–474 U/mL), και τα αντι-GBM αντισώματα ήταν αρνητικά. Το IgG4 ήταν σε φυσιολογικό επίπεδο, ο διαλυτός υποδοχέας της IL-2 ήταν 1050 U/mL (αναφορά τιμής 157–474 U/mL), και τα αντι-GBM αντισώματα ήταν αρνητικά. Τα αντι-Treponema pallidum, τα αντι-EBV, τα αντι-ιλαρά, τα αντι-κυτταρομεγαλοϊό (CMV) ήταν αρνητικά. Τα αντι-Treponema pallidum, τα αντι-EBV, τα αντι-ιλαρά, τα αντι-κυτταρομεγαλοϊό (CMV) ήταν αρνητικά. Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, διαγνώσαμε την ασθενή με κοκκιωματώδη διάμεση νεφρίτιδα. Την 29η ημέρα της ασθένειας, πόνος στο μάτι, υπερώσια υπεραιμία, ευαισθησία, φωτοφοβία και θολή όραση εμφανίστηκαν και στα δύο μάτια. Η καλύτερη διορθωμένη οπτική οξύτητα (BCVA) ήταν 1,2 στο δεξί μάτι και 1,5 στο αριστερό μάτι. Οι ενδοφθάλμιες πιέσεις ήταν φυσιολογικές (δεξί 11 mmHg/αριστερό 14 mmHg) με βαθύ πρόσθιο θάλαμο. Η εξέταση με σχισμοειδή λυχνία αποκάλυψε ιρίτιδα και κερατική καθίζηση (φλεγμονώδεις καθιζήσεις/αποθέσεις του ενδοθηλίου του κερατοειδούς) και στα δύο μάτια. Τα κύτταρα του πρόσθιου θαλάμου ήταν 1+ δεξιά και 0,5+ αριστερά. Η διεύρυνση της βυθοσκοπικής εξέτασης αποκάλυψε ότι ο αμφιβληστροειδής και το υαλώδες σώμα είχαν μη ειδικές διαπιστώσεις. Δεν παρατηρήθηκε πυρετός και λεμφαδενοπάθεια. Ως εκ τούτου, έγινε η διάγνωση οξείας σωληνο-ενδιάμεσης νεφρίτιδας και οφθαλμικού συνδρόμου διηθητικής ουδετεροπάθειας (TINU) και ξεκίνησε οφθαλμική στεροειδής θεραπεία (Εικ. β, γ). Τα συμπτώματα της ουδετεροπάθειας, ο πόνος στο μάτι, η ερυθρότητα και η θολή όραση εξαφανίστηκαν σε 1 εβδομάδα. Οι κερατικές καθιζήσεις μειώθηκαν σε 1 εβδομάδα και εξαφανίστηκαν σε 2 εβδομάδες. Το επίπεδο της κρεατίνης του ορού του αίματος του ασθενούς βελτιώθηκε σταδιακά σε 1,29 mg/dL την 44η ημέρα της ασθένειας χωρίς καμία συστηματική ιατρική παρέμβαση και δεν χορηγήθηκε συστηματική στεροειδής θεραπεία καθ’ όλη τη διάρκεια της ασθένειας. Η μέτρια αύξηση των εωσινόφιλων βελτιώθηκε σταδιακά. Το ποσοστό των περιφερικών εωσινόφιλων/συνολικού αριθμού λευκοκυττάρων ήταν 8,0%/10000, 11,6 %/6700, και 5,0%/7600 την 20η, 24η, και 44η ημέρα της ασθένειας, αντίστοιχα. Για να αποκλειστεί η τοξοπλάσμωση, η οποία θα μπορούσε επίσης να εξελιχθεί σε λεμφαδενοπάθεια, μηνιγγίτιδα και ραγοειδίτιδα, αξιολογήθηκαν οι τίτλοι IgG και IgM κατά την 37η ημέρα της ασθένειας και διαπιστώθηκε ότι ήταν θετικοί 219 IU/mL (τιμή αναφοράς < 6 U/mL) και 4.2 IE/mL (τιμή αναφοράς < 0.8 U/mL) αντίστοιχα. Είχε σκύλο ως κατοικίδιο, αλλά όχι γάτα. Παρά την θετικότητα του αντισώματος IgM κατά την τοξοπλάσμωση, η αμφίπλευρη ραγοειδίτιδα ανταποκρίθηκε καλά στην οφθαλμική θεραπεία με στεροειδή, η λεμφαδενοπάθεια εξαφανίστηκε και δεν παρατηρήθηκε κανένα σημάδι μηνιγγίτιδας. Αποφασίσαμε ότι δεν ήταν απαραίτητη η αντιμικροβιακή θεραπεία και ο ασθενής έλαβε εξιτήριο την 44η ημέρα της ασθένειας. Η δοκιμασία διέγερσης των λεμφοκυττάρων με φάρμακα (DLST) ή η δοκιμασία μετασχηματισμού των λεμφοκυττάρων (LTT), που εκτελείται από μια κλινική υπηρεσία διαγνωστικών δοκιμών με εμπορική βάση (SRL, Inc., Τόκιο, Ιαπωνία), επιβεβαίωσε ότι ο ασθενής είχε αρνητικό δείκτη διέγερσης (SI) για λεβοφλοξασίνη, εσομεπραζόλη, κεφτριαξόνη και αμοξικιλίνη, ενώ είχε υψηλό δείκτη διέγερσης αποκλειστικά για δικλοφενάκη νατρίου 207% (τιμή αναφοράς < 180%). Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο, δεν διαπιστώθηκε επανεμφάνιση της ραγοειδίτιδας και η οφθαλμική στεροειδής θεραπεία τερματίστηκε μετά από 2 μήνες χρήσης. Ωστόσο, ο τίτλος της IgM της Τοξόπλασμης παρέμεινε σε υψηλό επίπεδο για επιπλέον 6 μήνες. Δεν ήμασταν βέβαιοι αν η μόλυνση από την Τοξόπλασμα εμπλέκονταν σε αυτό το σύνδρομο TINU (Εικ. δ). Για να απαντήσουμε στο ερώτημα, πραγματοποιήθηκε δοκιμή για την ευαισθησία της IgG της Τοξόπλασμης με δείγμα ορού της ημέρας 20 της ασθένειας που φυλάσσονταν στον καταψύκτη και με φρέσκο δείγμα ορού από την ημέρα 239 της ασθένειας. Η δοκιμή πραγματοποιήθηκε από εργαστηριακή εταιρεία (SRL) χρησιμοποιώντας το Platelia (TM) TOXO IgG AVIDITY (Bio-Rad) σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Εν συντομία, η οπτική πυκνότητα (OD) που υποδεικνύει την IgG της Τοξόπλασμης στον ορό μετρήθηκε με ανοσοπροσροφητική δοκιμασία με ένζυμο (ELISA) μετά από διαχωρισμό του συνδέσμου μεταξύ αντισώματος και αντιγόνου. Χρησιμοποιήθηκε ουρία ως παράγοντας διαχωρισμού. Ο στόχος του αντιγόνου της ELISA ήταν να καθαριστεί από το στέλεχος RH της Τοξόπλασμης. Ο δείκτης ευαισθησίας (AI) μετρήθηκε με την αναλογία OD(παράγοντας διαχωρισμού) προς OD(μη επεξεργασμένος παράγοντας διαχωρισμού). Ο δείκτης ευαισθησίας (AI) των παραπάνω δειγμάτων ήταν 0,62 (ημέρα 20) και 0,66 (ημέρα 239) (τιμή αναφοράς: χαμηλή ευαισθησία < 0,4, μέτρια ευαισθησία 0,4 ≤ ευαισθησία < 0,5, υψηλή ευαισθησία 0,5 ≤ ευαισθησία). Επομένως, διαπιστώσαμε ότι η παθογένεια του συνδρόμου TINU στην περίπτωση μας δεν είχε σχέση με πρόσφατη μόλυνση από την Τοξόπλασμα. Δεν παρατηρήθηκε επανεμφάνιση νεφρικής δυσλειτουργίας στους 18 μήνες παρακολούθησης. Τα επίπεδα κρεατινίνης ορού ήταν 1,21, 1,03, και 1,04 mg/dL την 71η, 92η, και 239η ημέρα της ασθένειας, αντίστοιχα. Η β-2 μικροσφαιρίνη των ούρων μειώθηκε σε 234 μg/L (αναφορά τιμής < 229 μg/L) την 204η ημέρα της ασθένειας. Ο προσδιορισμός του HLA έδειξε HLA-A3101, HLA-A3303, HLA-B4002, HLA-B4403, HLA-DR0802, HLA-DR1302. HLA-DQB1 0302, και HLA-DQB1 0604, κανένα από τα οποία δεν αναφέρθηκε ότι είχε ισχυρή συσχέτιση με το σύνδρομο TINU.