Τον Δεκέμβριο του 2013, ένας 64χρονος άνδρας νοσηλεύτηκε λόγω επιδείνωσης της εξασθένησης και κοιλιακού πόνου. Το ιστορικό του περιλάμβανε ένα χειρουργικά αντιμετωπισμένο pT1 pN0 cM0 αριστερό νεφρικό καρκίνωμα με καθαρές κυτταρικές δομές το 2005 και μια ορθο-σιγμοειδούς εκτομή για χαμηλού βαθμού κολικό αδενομάτο το 2008. Το οικογενειακό ιστορικό ήταν θετικό για εγκεφαλικούς και αιματολογικούς όγκους που δεν προσδιορίστηκαν διαφορετικά σε συγγενείς δευτέρου βαθμού. Κατά την εισαγωγή ως εσωτερικού ασθενούς σε Μονάδα Γενικής Ιατρικής κοινοτικού νοσοκομείου, οι αιματολογικές εξετάσεις αποκάλυψαν μικροκυτταρική αναιμία βαθμού 2 και η ακτινογραφία κοιλίας έδειξε σημεία υποαπόφραξης. Η κολονοσκόπηση αποκάλυψε μια νεοπλασματική βλάβη στη δεξιά πλευρά. Μια βιοψία τεκμηρίωσε ένα αδενοκαρκίνωμα με ένα βλεννώδες συστατικό. Η προεγχειρητική σταδιοποίηση με ολική υπολογιστική τομογραφία (CT) του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του λαιμού, του θώρακα, της κοιλίας και της πυέλου, έδειξε πάχυνση του δεξιού τοιχώματος του εντέρου και διάχυτους περιτοναϊκούς όζους με μέγιστη διάμετρο έως 6 cm. Τον Δεκέμβριο του 2013, η ασθενής υποβλήθηκε σε παρηγορητική δεξιά ημικολεκτομή και διαγνωστική εκτομή ενός περιτοναϊκού οζιδίου, η τελευταία μόνο με διαγνωστική και επιβεβαιωτική πρόθεση. Το σχήμα συνοψίζει την πλήρη κλινική πορεία με την πάροδο του χρόνου. Η παθολογική εξέταση περιέγραψε μια μάζα 9 εκ. που παρεμπόδιζε εντελώς τη χοληφόρο οπή. Οι παθολογικές αναφορές επιβεβαίωσαν τη διάγνωση ενός αδενοκαρκινώματος με την παρουσία ετερογενών φαινοτυπικών περιοχών βλεννώδους (40% της νεοπλασματικής περιοχής) και διαφοροποίησης δακτυλίου (pT4 pN2b [7 μεταστατικοί λεμφαδένες από τους 10 εξετασθέντες], pM1c; στάδιο IVC). Η συνήθης μοριακή εξέταση έδειξε μια μετάλλαξη G12D KRAS, ενώ τα γονίδια NRAS, BRAF, και PIK3CA έδειξαν κατάσταση άγριου τύπου (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Ιταλία). Η επαναξιολόγηση της ολικής κοιλιακής τομογραφίας μετά την επέμβαση επιβεβαίωσε την παρουσία μεγάλων περιτοναϊκών οζιδίων (στο δεξιό κάτω, αριστερό άνω και κάτω κοιλιακό τοίχωμα), ενώ δεν ανιχνεύθηκαν άλλες βλάβες. Τα επίπεδα του CEA και του CA19.9 ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Τον Φεβρουάριο του 2014, η ασθενής ξεκίνησε θεραπεία με FOLFIRI συν bevacizumab. Η ανοχή ήταν καλή και η μερική ανταπόκριση καταγράφηκε στην πρώτη επαναξιολόγηση μετά από 4 κύκλους. Συνολικά χορηγήθηκαν 12 κύκλοι θεραπείας με τακτική ακτινολογική επαναξιολόγηση κάθε 8 εβδομάδες, επιβεβαιώνοντας την αρχική ανταπόκριση. Τον Σεπτέμβριο του ίδιου έτους, η τομογραφία έδειξε σαφή περιτοναϊκή εξέλιξη της νόσου με τη διεύρυνση των γνωστών βλαβών και την εμφάνιση νέων βλαβών. Η δεύτερη γραμμή θεραπείας με FOLFOX ξεκίνησε τον Νοέμβριο του 2014. Παρά την καλή ανοχή και την απουσία μειώσεων ή καθυστερήσεων της θεραπείας, τον Ιανουάριο του 2015, η επαναξιολόγηση με αξονική τομογραφία αποκάλυψε προοδευτική νόσο με αύξηση του μεγέθους των οζιδίων που βρίσκονται στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα και εμφάνιση οπισθοπεριτοναϊκών λεμφαδένων. Μετά από εκτεταμένη συζήτηση για πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές, οι θεράποντες ιατροί συνέστησαν μόνο την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα. Ο ασθενής παραπέμφθηκε στο αντικαρκινικό μας κέντρο τον Μάιο του 2015. Για να ολοκληρωθεί η μοριακή αξιολόγηση του όγκου, εξετάστηκε η κατάσταση του MMR. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση της πρωτεΐνης MMR (δηλαδή MLH1, PMS2, MSH2 και MSH6· Dako, Glostrup, Δανία) [] του δεξιού κολοκυντικού όγκου έδειξε ένα ασυνήθιστο μοτίβο μεγάλων περιοχών (σχεδόν το 50% του όγκου) με dMMR που χαρακτηρίζεται από την πλήρη απώλεια της συζευγμένης συνύπαρξης MLH1/PMS2 με περιοχές που διατηρούν ανοσοϊστοχημική δραστικότητα MLH1/PMS2 (α). Με βάση την ιδιαιτερότητα του ευρήματος, οι διαφορετικές περιοχές μακροδιαχωρίστηκαν και εξετάστηκαν ξεχωριστά για MSI (κιτ Titano, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Ιταλία), επιβεβαιώνοντας τα προηγούμενα αποτελέσματα ανοσοϊστοχημείας (α). Για να δοθεί μια σαφής και περιεκτική περιγραφή της περίπτωσης, πραγματοποιήθηκαν επίσης IHC και μοριακές αναλύσεις στην πρώτη ενδοσκοπική βιοψία και στο περιτοναϊκό μεταστατικό οζίδιο. Η ενδοσκοπική βιοψία έδειξε ένα ομοιογενές μοτίβο επάρκειας στο MMR (pMMR) (Εικ. γ), ενώ το περιτοναϊκό οζίδιο έδειξε την πλήρη απώλεια του MLH1/PMS2 (Εικ. δ). Και πάλι, η δοκιμή MSI επιβεβαίωσε την κατάσταση σταθερότητας μικροδορυφόρων (MSS) της βιοψίας και την κατάσταση υψηλής MSI του περιτοναϊκού οζιδίου. Χαρακτηρίσαμε περαιτέρω το μοριακό τοπίο αυτής της ετερογένειας MMR με την εκτέλεση μιας ολοκληρωμένης ανάλυσης WGS και RNA-seq (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) σε μικροδιατεταγμένες περιοχές του όγκου σύμφωνα με τις διαφορετικές καταστάσεις MMR/MSI. Και τα δύο συστατικά παρουσίασαν τη μετάλλαξη p.G12D KRAS και μια κατάσταση CMS2 σύμφωνα με την ταξινόμηση που πρότεινε ο Guinney και οι συνεργάτες του []. Το στοιχείο dMMR παρουσίασε υψηλό φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB) με 11,0 μεταλλάξεις ανά megabase, 0,78% ασταθή loci (που αντιστοιχούν σε μια κατάσταση μικροδορυφόρου ασταθή), και υψηλή έκφραση IDO, CTLA-4 και PD-1 (Πρόσθετο αρχείο). Το στοιχείο pMMR παρουσίασε χαμηλό φορτίο μεταλλάξεων του όγκου (TMB) με 5,2 μεταλλάξεις ανά megabase, 5,4% ασταθή loci (που αντιστοιχούν σε μια κατάσταση MSS), και υψηλή έκφραση IDO και TIM-3 (Πρόσθετο αρχείο). Δεν εντοπίστηκαν μεταλλάξεις γονιδίων MMR (όγκου ή βλαστικών κυττάρων), γεγονός που οδήγησε στην εξέταση της απώλειας πρωτεΐνης λόγω μεθυλίωσης του υποκινητή MLH1. Δεδομένου του υψηλού σταδίου μεταστατικού δείγματος, το διεπιστημονικό συμβούλιο όγκων αποφάσισε να ξεκινήσει θεραπεία με ICI, ipilimumab 1 mg/kg συν nivolumab 3 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες τον Ιούνιο του 2015. Μετά από 4 κύκλους, η αξονική τομογραφία θώρακα-κοιλίας αποκάλυψε μείωση κατά 32% των διαμέτρων των στοχευμένων βλαβών, δηλαδή μερική ανταπόκριση σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 (Εικ. ). Έκτοτε, η ασθενής συνέχισε τη μονοθεραπεία nivolumab κάθε 2 εβδομάδες. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Τον Νοέμβριο του 2018, μετά από 84 κύκλους και 41 μήνες ελέγχου της νόσου, η αξονική τομογραφία έδειξε αύξηση των διαστάσεων του αριστερού πρόσθιου-κατώτερου περιτοναϊκού οζιδίου (85 έναντι 69 mm), το οποίο επανεξετάστηκε με βιοψία και εμφάνισε κατάσταση dMMR/MSI-high. Μετά την εξέλιξη της νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ICI, ο ασθενής ξεκίνησε θεραπεία με regorafenib. Είχε καλή υποκειμενική ανοχή, δεν ανέφερε παρενέργειες, δεν υπήρχαν μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις και υπήρξε βελτίωση στο ECOG PS (από 1 σε 0). Κατά την επαναξιολόγηση της αξονικής τομογραφίας θώρακα-κοιλίας μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας, τα δύο διμερή κατώτερα οζίδια του περιτοναίου είχαν μειωθεί σε μέγιστη διάμετρο (42 έναντι 50 mm και 40 έναντι 85 mm, αντίστοιχα), και τα οζίδια που συνδέονταν με τη στροφή του ορθού-σιγμοειδούς είχαν σημάδια εκσκαφής που ήταν συμβατά με τη νεκρωτική διαδικασία. Κατά τη στιγμή της σύνταξης της παρούσας έκθεσης, η θεραπεία με regorafenib εξακολουθεί να είναι σε εξέλιξη.