Η ασθενής ήταν μια 45χρονη γυναίκα που έλαβε μια απομακρυσμένη παγκρεατεκτομή με σπληνεκτομή για μια τεράστια μάζα, εγκλωβισμένη σταθερή μάζα με κυστικά συστατικά (διαστάσεων 100 × 70 mm) στο σώμα και την ουρά του παγκρέατος στο τοπικό νοσοκομείο στις 10 Μαρτίου 2010. Η ιστολογική εξέταση καθόρισε την εικαζόμενη διάγνωση ενός καλά διαφοροποιημένου παγκρεατικού νευροενδοκρινικού όγκου (pNET). Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση έδειξε θετική χρώση για τη συνυφαψίνη (Syn) και αρνητική για την κυτοκερατίνη (CK), και τη χρωμογρανίνη Α (CgA). Δεν χορηγήθηκε συμπληρωματική θεραπεία. Η μεταστασεκτομή των βλαβών (μέγιστο μέγεθος 50 × 40 cm) στο παγκρεατικό της υπόλοιπο και το παρακείμενο περιτόναιο έγινε με εκτομή λεμφαδένων στις 3 Μαρτίου 2014. Η αναθεωρημένη διάγνωση ήταν μεταστάσεις χαμηλού βαθμού pNET συνοδευόμενες από ανοσοϊστοχημική σύσταση για SPN. Το δείγμα ήταν θετικό για Syn, CD56, β-κατενίνη, υποδοχέα προγεστερόνης (PR), και β-κατενίνη, ενώ αρνητικό για CgA. Η δεύτερη μεταστασεκτομή έγινε για την αφαίρεση των επαναλαμβανόμενων οζιδίων του αριστερού επινεφριδίου (μέγιστο μέγεθος 20 × 15 cm) στις 8 Ιανουαρίου 2015 (). Κατά τους επόμενους 10 μήνες η ασθενής εμφάνισε ορισμένες επιπρόσθετες μεταστατικές υποτροπές (μέγιστο μέγεθος 55 × 35 cm) στην αριστερή της επινεφριδιακή χώρα και στην κοιλιακή χώρα () πριν από την πρώτη της επίσκεψη στο νοσοκομείο μας στις 17 Νοεμβρίου 2015. Η ασθενής συμμετείχε σε μια κλινική μελέτη σε εθνικό επίπεδο, η οποία εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου μας, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του sunitinib στη θεραπεία μεταστατικών pNET τον Ιανουάριο του 2016. Εν τω μεταξύ, τα παθολογικά χαρακτηριστικά των όγκων από τις τρεις πρώτες εγχειρήσεις εξετάστηκαν προσεκτικά στα γυάλινα πλακίδια και στα μπλοκ παραφίνης από τους δικούς μας παθολογοανατόμους. Όλοι οι όγκοι αποτελούνταν από σχετικά μονομορφικά πολυεδρικά κύτταρα με υαλινισμένα ινοαγγειακά πυρήνες. Τα νεοπλασματικά κύτταρα ήταν ασυνεπή με στρογγυλό έως ωοειδές πυρήνα. Οι μιτωτικές μορφές ήταν σπάνιες. Το μοτίβο ανάπτυξης του όγκου ήταν ετερογενές, με συνδυασμό στερεών και ψευδοκυτταρικών δομών σε ποικίλες αναλογίες, ακόμη και στον πρωτοπαθή όγκο. Ελάχιστη αγγειακή εισβολή διαπιστώθηκε στον πρωτοπαθή όγκο με δείκτη Ki67 <1%. Η ανοσοϊστοχημική ανάλυση που περιελάμβανε CD-56, PR, CD10, E-cadherin και β-catenin επαναλήφθηκε στους πρωτοπαθείς και στους υποτροπιάζοντες όγκους. Όλοι οι όγκοι ήταν ανοσοθετικοί για β-catenin (πυρήνες), CD10, vimentin, PR και Syn και ανοσοαρνητικοί για E-cadherin. Σύμφωνα με πρόσφατα δημοσιευμένα στοιχεία, μια συγκεκριμένη παραπυρηνική έκφραση του CD99 φαίνεται να είναι ιδιαίτερα μοναδική για το SPN και αυτό το διακριτικό μοτίβο χρώσης ήταν παρόν σε αυτή την περίπτωση. Ακόμη και στον πρωτοπαθή όγκο, η έκφραση του CD99 ήταν σποραδική και θετική στο κυτταρόπλασμα (3+). Το CD99 συνοδευόμενο από β-catenin καθόρισε οριστικά τη διάγνωση του SPN στην περίπτωση (). Η ασθενής τελικά διαγνώστηκε με μεταστατικό παγκρεατικό SPN με χαμηλό βαθμό κακοήθειας. Αρνήθηκε την εκ νέου επέμβαση από φόβο βλάβης από πολλαπλές χειρουργικές επεμβάσεις. Σύμφωνα με το RECIST 1.1 (κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης σε συμπαγείς όγκους), οι κοιλιακοί μεταστατικοί όγκοι της ασθενούς ήταν σε σταθερή κατάσταση και δεδομένου ότι οι ασθενείς δεν είχαν σοβαρές συννοσηρότητες ενώ λάμβαναν sunitinib, η ασθενής συνέχισε την στοχοθετημένη θεραπεία κατά τα επόμενα 2 έτη. Στο πρώτο τρίμηνο του 2018, η ασθενής παρουσίασε νέες μεταστατικές βλάβες στο περιτόναιο, τη λεκάνη και το οπισθοπεριτόναιο, και οι προηγούμενες βλάβες αυξήθηκαν σημαντικά (). Για να διαπιστωθούν τα εξελικτικά χαρακτηριστικά του ανοσολογικού φαινοτύπου του όγκου, πραγματοποιήθηκε μεταστατεκτομή της μεγαλύτερης μεταστατικής βλάβης του περιτοναίου (μέγιστο μέγεθος 75 × 55 cm) στις 18 Απριλίου 2018. Η παθολογική ανάλυση επιβεβαίωσε τη μεταστατική φύση του SPN ως κάψουλας με πολύ λίγες κάψουλες και αγγειακές εισβολές (). Ουσιαστικά, η τομή της μεταστατικής βλάβης του περιτοναίου αποκάλυψε μια στρογγυλή, καλά οριοθετημένη μάζα μεγέθους 75 × 50 mm που αποτελούνταν από ένα μικτό συστατικό που περιείχε εστιακή αιμορραγία. Ο όγκος έδειξε ένθετο-διάχυτο σχηματισμό από πιο φτωχά συνεκτικά μονομορφικά κύτταρα με διάσπαση πυρηνικής ατυπίας και ινώδεις αγγειακές ρίζες στις οποίες η μίτωση ήταν αραιή με δείκτη Ki-67 5-10%. Τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά περιλάμβαναν επίσης χαρακτηριστικό μυξοειδές διαυγές υλικό που περιέβαλλε τις θηλές, την παρουσία κυτταροειδών κυττάρων και διάσπαρτων μιτωτικών στοιχείων. Παρατηρήθηκε περιφερειακή κυστική εκφύλιση και αιμορραγία. Παρατηρήθηκε εστιακή συμπαγής περιοχή που επεκτεινόταν προς τον περιβάλλοντα λιπώδη ιστό με προεξέχουσα κάψουλα και αγγειακή εισβολή. Δεν διαπιστώθηκε σημαντική πυρηνική ατυπία, άφθονη νέκρωση ή υψηλός μιτωτικός ρυθμός. Η βλάβη έδειξε τυπικά ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά για SPN, όπως η πυρηνική έκφραση β-κατενίνης, η παραπυρηνική κηλίδα τύπου CD-99, θετικά ευρήματα για CD10 (οριζόντια περιοχή, 3+), ινοβλαστικά κύτταρα και PR. Είναι ενδιαφέρον ότι η Syn ήταν θετική όπως πάντα από τους πρωτογενείς στους υποτροπιάζοντες όγκους. Με την υποψία διάχυτης περιτοναϊκής μεταστατικής νόσου, εκτελέστηκε εκτεταμένη μεταστατεκτομή για την αφαίρεση του αριστερού νεφρού, του αριστερού επινεφριδίου, του μερικού μυός του διαφράγματος, των μικρών ηπατικών οζιδίων, αρκετών περιτοναϊκών οζιδίων και των οζιδίων της πυέλου σε εξωτερικό νοσοκομείο στις 21 Αυγούστου 2018. Δύο μήνες μετά την επέμβαση, η ασθενής παρουσίασε νέα μεταστατική βλάβη στον δεξιό ηπατικό λοβό. Εισήχθη ξανά στο νοσοκομείο μας. Η αξονική τομογραφία (CT) αποκάλυψε μια καλά καθορισμένη ηπατική εγκασταλισμένη συμπαγή μάζα με κυστικές συνιστώσες αλλά χωρίς ασβεστοποίηση (μέγιστο μέγεθος 52 × 36 cm,). Το γονιδιακό DNA απομονώθηκε από ιστό που είχε ενσωματωθεί σε μονιμοποιημένη παραφίνη (FFPE) για αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) με το σύστημα Illumina Genome Analyzer. Η ασθενής ήταν θετική για μεταλλάξεις σημείων CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) και PTEN c.379G>A (p.G127R) με μετάλλαξη στη γραμμή βλαστικών κυττάρων στο FANCD2 c.888+1G>T. Στις 28 Δεκεμβρίου 2018, η ασθενής ξεκίνησε θεραπεία με εβορλίμου για να στοχεύσει μεταλλάξεις του PTEN. Η αξιολόγηση της απόκρισης έγινε με αξονική τομογραφία (CT) ή μαγνητική τομογραφία (MRI) κάθε 12 εβδομάδες θεραπείας, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1. Επί του παρόντος, η ασθενής δεν φαίνεται να έχει σοβαρή δυσφορία εκτός από την κυστική αγγειίτιδα βαθμού 1. Είναι καλά και χωρίς ενδείξεις εξέλιξης της νόσου. Οι μαγνητικές τομογραφίες παρακολούθησης στις 20 Μαρτίου 2020 () και στις 20 Οκτωβρίου 2020 () έδειξαν ότι ο όγκος της ασθενούς είχε μερικώς επιλυθεί και παρέμεινε σταθερός για περισσότερο από 22 μήνες μετά την στοχευμένη θεραπεία με εβορλίμου. Παρατηρήθηκε επίσης ότι ο ανοσοϊστοχημικός φαινότυπος του όγκου ενδέχεται να έχει έναν ορισμένο βαθμό εξελικτικών χαρακτηριστικών με την πάροδο του χρόνου (). Σύμφωνα με τις ανοσοϊστοχημικές αλλαγές, υποδιαιρέσαμε τις βλάβες σε πρώιμες (πρώτη έως τρίτη επέμβαση) και όψιμες (τέταρτη έως πέμπτη επέμβαση) βλάβες. Στις πρώιμες μεταστατικές βλάβες, οι όγκοι δεν είχαν σχεδόν καθόλου κάψουλα ή αγγειακή εισβολή με ασθενή θετική ανοσοϊστοχημική χρώση β-κατενίνης (πυρήνες, +). Ο δείκτης σήμανσης Ki-67 ήταν επίσης πολύ χαμηλός (<1%). Στις όψιμες βλάβες, παρατηρήθηκαν κακοήθη ιστολογικά χαρακτηριστικά, όπως η περιτοναϊκή διήθηση στον λιπώδη ιστό (από την τέταρτη βλάβη) και στο όργανο, η έντονη κάψουλα και η αγγειακή εισβολή (). Το δείγμα ήταν πολύ θετικό για ανοσοϊστοχημική χρώση β-κατενίνης (πυρήνες, +++, ). Επιπλέον, ο μέσος δείκτης σήμανσης Ki-67 αυξήθηκε απότομα (3%, 5-10%, και 15% στην τρίτη, τέταρτη, και πέμπτη μεταστατική βλάβη, αντίστοιχα).