Ένας 77χρονος μη καπνιστής με ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής και σύνδρομο ασθενή κόλου μετά από τοποθέτηση βηματοδότη εμφάνισε οίδημα, εξάνθημα και σύσφιξη του δέρματος. Κατά την αρχική φυσική εξέταση, υπήρχαν κίτρινο-καφέ βλατίδες και σκληρυνθείσες και κρεμαστές πτυχές του δέρματος στο πρόσωπο, τον αυχένα, την περιοχή πίσω από τα αυτιά, το στήθος, τον κορμό, τα άνω άκρα και τους μηρούς. Επίσης, δυσκολευόταν να ανοίξει το στόμα του. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στα νύχια (δηλαδή, βαθιές κοιλότητες και τριχοειδείς βρόχοι), αλλά υπήρχαν στα κάτω άκρα. Το οίδημα ήταν στα κάτω άκρα. Οι βιοψίες δέρματος αποκάλυψαν ίνωση και καλοήθη ινοκυτταρική υπερπλασία, που συνάδουν με σκληρομυξίδημα (α). Η χρώση με σίδηρο σε μορφή κολλοειδούς για την εναπόθεση της βλεννώδους ουσίας εντόπισε ελάχιστη ενδοθηλιακή εναπόθεση βλεννώδους ουσίας σε μία βιοψία, αν και η ελαστική χρώση του Verhoeff van Gieson ανέδειξε τον κατακερματισμό των επιφανειακών δερμικών δεσμών κολλαγόνου (β και γ). Η χρώση με κόκκινο κόμμι για την εναπόθεση αμυλοειδούς ήταν αρνητική. Εκτός από την τηλεαγγειεκτασία, δεν υπήρχαν ενδείξεις αγγειοπάθειας ή θρόμβωσης που να συνδέονται με αυτά τα νοσήματα. Οι εργαστηριακές εξετάσεις του ορού και των ούρων εντόπισαν αυξημένο επίπεδο ανοσοσφαιρίνης G (IgG), που συνάδουν με τη διάγνωση της MGUS. Η ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών του ορού αποκάλυψε συνολικό επίπεδο IgG 1500 mg/dL. Τα επίπεδα δύο μονοκλωνικών αντισωμάτων λανδβάκτων IgG (~ 0,4 g/dL το καθένα) με αναλογία λανδβάκτων προς λανδβάκτων 0,28, εντοπίστηκαν με ανοσοπροσδιορισμό δειγμάτων ορού. Οι υπόλοιπες τιμές αίματος ήταν φυσιολογικές για τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και ασβεστίου, αλλά η νεφρική λειτουργία του ασθενούς ήταν ελαφρώς πάνω από το φυσιολογικό (τα επίπεδα κρεατινίνης ήταν 1,4 mg/dL και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν 54 ml/min/1,73 m2). Ένα 24ωρο δείγμα ούρων ήταν θετικό για την λανδβάκτων πρωτεΐνη Βence-Jones σε επίπεδα πολύ χαμηλά για να ποσοτικοποιηθούν με ανοσοπροσδιορισμό. Αν και η ακτινολογική εξέταση ήταν αρνητική για λανδβάκτων βλάβες, οι βιοψίες του μυελού των οστών περιείχαν 4,7% ώριμων κυττάρων πλάσματος. Η πρόσθετη διαγνωστική εξέταση δεν υποδήλωνε εμπλοκή πολλαπλών οργάνων με σκληρομυξίδημα. Οι αρχικές δοκιμές σπιρομέτρησης και η ικανότητα διάχυσης του πνεύμονα για μονοξείδιο του άνθρακα (DLCO) ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων. Ένα ηχοκαρδιογράφημα έδειξε ότι ο ασθενής είχε διαστολική δυσλειτουργία αλλά κατά τα άλλα φυσιολογική δεξιά και αριστερή καρδιακή λειτουργία και μέγεθος με φυσιολογική συστολική πίεση της πνευμονικής αρτηρίας 27 mmHg. Ο ασθενής έλαβε ενδοφλέβια θεραπεία ανοσοσφαιρίνης G σε δόση 40 g/mL που χορηγήθηκε κάθε 6 εβδομάδες, με ημερήσιο σχήμα 60 mg πρεδνιζόνης και 200 mg υδροξυχλωροκίνη δύο φορές την ημέρα. Υπήρξε σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα του δέρματος του ασθενούς και 8 εβδομάδες αργότερα, το σχήμα πρεδνιζόνης του ασθενή μειώθηκε σε 5 mg ημερησίως. Ο ασθενής ξεκίνησε επίσης σχήμα θαλιδομίδης με αρχική δόση 100 mg ημερησίως. Τα επίπεδα IgG του ασθενή μειώθηκαν σε 600 mg/dL μετά από ένα έτος θεραπείας συντήρησης με αυτό το σχήμα. Τα επόμενα 4 χρόνια μετά τη διάγνωση του σκληρομυξιδέματος, η ασθενής είχε τρεις υποτροπές δερματολογικών συμπτωμάτων αυξανόμενης σοβαρότητας. Τα επεισόδια οξέων συμπτωμάτων αντιμετωπίστηκαν με δόση έκρηξης και σταδιακή μείωση των στεροειδών φαρμάκων (πρεδνιζόνη 60 mg ημερησίως μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων και στη συνέχεια ταχεία μείωση σε δόση συντήρησης 5 mg ημερησίως) και αυξημένη δόση IVIG. Η θεραπεία με θαλιδομίδη διακόπηκε 2 χρόνια αργότερα λόγω νευροπάθειας και η θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη θεωρήθηκε αναποτελεσματική για την βελτίωση των συμπτωμάτων. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, τα συνολικά επίπεδα IgG της ασθενούς αυξήθηκαν αργά σε 1700 mg/dL με ταυτόχρονη αύξηση των μονοκλωνικών πρωτεϊνών λάμδα από 0,4-0,5 mg/dL και 0,6-0,7 mg/dL. Τέσσερα χρόνια μετά τη διάγνωση, παρουσίασε οξεία εκδήλωση συμπτωμάτων του δέρματος και σοβαρή δύσπνοια. Σοβαρά αυξημένα επίπεδα του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (BNP) (2650 pg/mL), ενδεικτικά καρδιακής καταπόνησης, ανιχνεύτηκαν στον ορό, και η ηχοκαρδιογραφική ανάλυση αποκάλυψε μια διευρυμένη δεξιά καρδιά με μειωμένη συστολική λειτουργία και αυξημένη συστολική πίεση των πνευμονικών αρτηριών που υπολογίστηκε στα 70 mmHg. Η λειτουργία και το μέγεθος της αριστερής κοιλίας ήταν φυσιολογικά. Οι μη φυσιολογικές πνευμονικές αιμοδυναμικές μετρήσεις (σε mm Hg) μετρήθηκαν με καθετηριασμό της δεξιάς καρδιάς, συγκεκριμένα, οι πιέσεις της πνευμονικής αρτηρίας 66/30/42, η πίεση της πνευμονικής φλέβας 12, οι πιέσεις της δεξιάς κοιλίας 66/15, και η πίεση του δεξιού κόλπου 13. Η πνευμονική αγγειακή αντίσταση υπολογίστηκε σε 8,2 διεθνείς μονάδες (IU), ενώ η καρδιακή παροχή ήταν αυξημένη στα 3,65 L/min. Οι δοκιμές πνευμονικής λειτουργίας αποκάλυψαν χαμηλή DLCO στο 50%. Μια αξονική τομογραφία θώρακα απέκλεισε την εμβολή και την παχιά πνευμονική νόσο ως παράγοντες που συμβάλλουν στις αυξημένες διαστάσεις της δεξιάς καρδιάς και στις πνευμονικές αιμοδυναμικές μετρήσεις. Πρόσθετες εργαστηριακές δοκιμές των πρωτεϊνών του ορού ανίχνευσαν αυξημένα επίπεδα των πρωτεϊνών IgG (3670 mg/dL) και των δύο μονοκλωνικών πρωτεϊνών λάμδα (1,6 g/dL και 1,3 g/dL). Μια μεταγενέστερη βιοψία μυελού των οστών αποκάλυψε μια ~ 10% φυσιολογική εμφάνιση του πληθυσμού των κυττάρων του πλάσματος που θεωρήθηκε ότι αντιδρούν στο υποκείμενο σκληρομυξίδημα του ασθενούς. Βάσει των καρδιαγγειακών, πνευμονικών και αιματολογικών αναλύσεων, ο ασθενής διαγνώστηκε με φλεγμονή σκληρομυξιδέματος με συναφή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΗ). Αρχικά του χορηγήθηκε διπλή αγωγή για ΠΑΗ που αποτελούνταν από 40 mg ταδαλαφίλη μία φορά την ημέρα και 5 mg αμρισεντάν ημερησίως, η οποία αργότερα αυξήθηκε σε 10 mg ημερησίως. Εκτός από την αύξηση της δόσης του αμρισεντάν, προστέθηκε ημερήσια δόση 40 mg λασιξ στην αγωγή για ΠΑΗ. Η θεραπεία σκληρομυξιδέματος βελτιώθηκε με την προσθήκη χιμαιρικών αντισωμάτων κατά CD20 (ριτουξιμάμπη) σε δόση και συχνότητα παρόμοια με το πρωτόκολλο για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, συγκεκριμένα 1 g ριτουξιμάμπη τις ημέρες 1 και 15 του κύκλου θεραπείας για περίοδο 24 εβδομάδων για συνολικό σχήμα τριών κύκλων. Χορηγήθηκε επίσης δόση πρεδνιζόνης με σταδιακή μείωση (60 mg, σταδιακή μείωση κατά τις επόμενες 8 εβδομάδες). Κατά το επόμενο έτος, προστέθηκε στην αγωγή για ΠΑΗ εισπνεόμενο τρεποστινίλη (αγγειοδιασταλτικό) για επίμονα αυξημένη πνευμονική αρτηριακή συστολική πίεση στα 42 mmHg και πίεση στο δεξιό καρδιακό θάλαμο κατά την καρδιακή ηχογραφία. Με αυτό το θεραπευτικό σχήμα, τα οξεία συμπτώματα του ασθενούς βελτιώθηκαν και διατήρησε λειτουργικό καθεστώς της κατηγορίας ΙΙ της Ένωσης Καρδιολογίας της Νέας Υόρκης (NYHA). Παρόλο που τα επίπεδα του BNP στον ορό του ασθενούς μειώθηκαν σε 300 pg/mL, η ηχοκαρδιογραφική ανάλυση συνέχισε να δείχνει μειωμένη λειτουργία της δεξιάς καρδιάς και αυξημένη πνευμονική αρτηριακή πίεση στα 43 mmHg. Μια πολυονογραφική ανάλυση έδειξε ότι ο ασθενής είχε αναπτύξει αποφρακτική άπνοια ύπνου (δείκτης αποφρακτικής άπνοιας-υπόπνοιας [AHI] 24 επεισοδίων/ώρα), και στη συνέχεια υποβλήθηκε σε θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP) στα 10 cmH2O. Θεραπεία με ενδοφλέβια προστακυκλίνη θεωρήθηκε για την ΠΑΥ, αλλά ο ασθενής αρνήθηκε. Η ανοσολογική ανάλυση παρακολούθησης αποκάλυψε μειωμένα επίπεδα IgG (2060 mg/dL). Παρά τη θεραπεία συντήρησης με IVIG και rituximab, ο ασθενής ανέπτυξε νέα σοβαρή υποτροπή των δερματικών συμπτωμάτων και επιδείνωση της δύσπνοιας 6 χρόνια μετά τη διάγνωση του σκληρομυξιδέματος (2 χρόνια μετά τη διάγνωση της ΠΑΥ). Η παρακολούθηση με υπερηχοκαρδιογράφημα αποκάλυψε νέα καρδιακή μυοπάθεια με κλάσμα εξώθησης 40%, επίμονη αυξημένη πνευμονική αρτηριακή πίεση στα 44 mmHg και επίμονη δεξιά κοιλιακή διαστολή. Τα επίπεδα του BNP στο ορό ήταν αυξημένα στα 631 pg/mL και τα επίπεδα της IgG αυξήθηκαν στα 3420 mg/dL με παράλληλη αύξηση των δύο μονοκλωνικών λανθανόντων πρωτεϊνών στα 1,48 και 0,37 g/dL. Μια παρακολούθηση με βιοψία μυελού των οστών αποκάλυψε ανώμαλο πληθυσμό κυττάρων πλάσματος 60% που συνάδει με μια αιματολογική ανωμαλία. Ο ασθενής διαγνώστηκε με πολλαπλό μυέλωμα που σχετίζεται με ένα οξύ επεισόδιο έξαρσης σκληρομυξιδέματος με εμπλοκή πολλών οργάνων. Ένα θεραπευτικό σχήμα με βορτεζομίμπ (2 mg, δόση προσαρμοσμένη ανά κύκλο ανάλογα με τους παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή όπως αναφέρεται στον Πίνακα) και δεξαμεθαζόνη (20 mg) (4 εβδομάδες ανά θεραπευτικό κύκλο) ξεκίνησε για να μειώσει τον πληθυσμό των κυττάρων πλάσματος και η θεραπεία με IVIG συνεχίστηκε για να ανακουφίσει τα δερματολογικά συμπτώματα. Κατά τη διάρκεια των επόμενων 2 ετών, ο ασθενής έλαβε συνολικά επτά κύκλους βορτεζομίμπ και δεξαμεθαζόνης (Πίνακας). Υπήρξε δραματική βελτίωση στα καρδιαγγειακά και δερματολογικά συμπτώματα του. Η ανάλυση του ορού αποκάλυψε μειωμένα επίπεδα BNP και IgG στα 100 pg/mL και 1300 mg, αντίστοιχα. Ένα επαναληπτικό υπερηχοκαρδιογράφημα αποκάλυψε σημαντική βελτίωση στο μέγεθος και τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας καθώς και στη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, αλλά η συστολική πίεση των πνευμονικών αρτηριών ήταν ακόμα αυξημένη στα 51 mmHg. Ωστόσο, η βορτεζομίμπ έπρεπε να διακοπεί μετά τον έβδομο κύκλο λόγω της επιδείνωσης της νευροπάθειας. Ένα θεραπευτικό σχήμα με ένα παράγωγο της λεναλιδομίδης (Revlimid) επιχειρήθηκε αλλά διακόπηκε μετά από 2 μήνες θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων παρενεργειών. Ο ασθενής επέλεξε να σταματήσει τη θεραπεία με εισπνεόμενο τραστενιλίνιο. Ο ασθενής παρακολουθήθηκε για περίπου 14 μήνες πριν εμφανίσει ξανά συμπτώματα και καρδιακή ανεπάρκεια. Τα επίπεδα του IgG είχαν αυξηθεί ξανά στα 2000 mg/dL. Ο ασθενής έλαβε εβδομαδιαία αγωγή με 3 mg βορτεζομίμπη, 20 mg δεξαμεθαζόνης και 600 mg κυκλοφωσφαμίδης (Cytoxan) (4 εβδομάδες ανά κύκλο, η τελευταία δόση παραλείφθηκε λόγω πανκυτταροπενίας), και η θεραπεία συντήρησης με IVIG συνεχίστηκε σε δόση 40 g/mL (δείτε τον Πίνακα για τις προσαρμογές της δόσης ανά κύκλο). Μετά από τέσσερις κύκλους, τα συμπτώματα του ασθενούς βελτιώθηκαν και τα επίπεδα του IgG μειώθηκαν στη χαμηλότερη συγκέντρωση των 1100 mg/dL. Εντοπίστηκε μόνο μία μονοκλωνική πρωτεΐνη λάμδα σε 0,52 mg/dL. Ένα ηχοκαρδιογράφημα αποκάλυψε ομαλοποίηση του μεγέθους και της λειτουργίας του αριστερού και του δεξιού κοιλιακού θαλάμου καθώς και ομαλοποίηση της συστολικής πίεσης των πνευμονικών αρτηριών στα 23 mmHg. Μετά από ένα διάλειμμα θεραπείας 6 μηνών, τα συμπτώματα του ασθενούς επανεμφανίστηκαν και τα επίπεδα του IgG του αυξήθηκαν πάνω από 2000 mg/dL. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε πέντε επιπλέον κύκλους βορτεζομίμπης, δεξαμεθαζόνης και κυκλοφωσφαμίδης. Τα επίπεδα του IgG του σταθεροποιήθηκαν μεταξύ 2000 και 2500 mg/dL και μια επαναληπτική βιοψία μυελού των οστών αποκάλυψε μείωση του πληθυσμού των ανώμαλων κυττάρων πλάσματος σε 22%. Ένα υπερηχοκαρδιογράφημα παρακολούθησης αποκάλυψε φυσιολογικό μέγεθος και λειτουργία του δεξιού και του αριστερού κοιλιακού και ελαφρά αυξημένη συστολική πίεση των πνευμονικών αρτηριών στα 38 mmHg. Τα μελλοντικά σχέδια για τη φροντίδα του ασθενούς περιλάμβαναν την σταδιακή απόσυρση των αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων του, ωστόσο, ο ασθενής υπέστη ξαφνική και θανατηφόρα καρδιακή ανακοπή εκτός νοσοκομείου ασαφούς αιτιολογίας 9 χρόνια μετά τη διάγνωση του σκληρομυξιδέματος. Δεν έγινε αυτοψία.