Ένα 5χρονο κορίτσι χωρίς συγγένεια, αφρικανικής και ισπανικής καταγωγής, παρουσίασε νεφρωτικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένης πρωτεϊνουρίας νεφρωτικού εύρους (UPC > 29 mg/mg), οίδημα και υποαλβουμιναιμία. Η αρχική κρεατινίνη ορού ήταν 654 μmol/L. Άλλες σχετικές εργαστηριακές εξετάσεις κατά τη στιγμή της εμφάνισης περιλάμβαναν αλβουμίνη 19 g/L, ουρία > 38 mmol/L, κάλιο 6 mmol/L, διττανθρακικό 12 mmol/L, ασβέστιο 1,7 mmol/L, φώσφορο 2,5 mmol/L και παραθυρεοειδή ορμόνη 396 ng/L. Ήταν ολιγοουρητική και ξεκίνησε αιμοδιύλιση. Ένας υπέρηχος των νεφρών της έδειξε διάχυτη ηχογένεια και απώλεια της κορτικο-μεδullary διαφοροποίησης (Εικ. ). Το ιστορικό της ήταν σημαντικό για την αναπτυξιακή καθυστέρηση και το μικρό ανάστημα. Η πρωτεϊνουρία της παρουσιάστηκε στο πλαίσιο προηγούμενης αναπνευστικής ασθένειας αλλά δεν διερευνήθηκε. Έχει φυσιολογική εμφάνιση προσώπου και χωρίς δυσμορφικά χαρακτηριστικά, κάτι που επιβεβαιώθηκε από τον γενετιστή του νοσοκομείου. Οφθαλμολογικός έλεγχος δεν έδειξε καταρράκτη ή αλλαγές στον αμφιβληστροειδή. Έχει φυσιολογική εμφάνιση αυτιών και φυσιολογική ακοή. Είχε φυσιολογική κεφαλή και δεν είχε εξετάσεις που να συνάδουν με το GAMOS και δεν εντοπίστηκαν ουρο-γεννητικές ανωμαλίες. Είχε φυσιολογική ιστορία τοκετού και το οικογενειακό ιστορικό της δεν ήταν σημαντικό για προβλήματα νεφρικής, καρδιακής ή νευρολογικής ανάπτυξης. Επιπλέον, εκτός από τη συμμετοχή των νεφρών της, είχε αναπτυξιακές καθυστερήσεις με αυτιστικά χαρακτηριστικά. Περιλάμβαναν καθυστερήσεις στην εκφραστική γλώσσα, στην λεπτή κινητικότητα, στην κοινωνική επικοινωνία και στις επαναλαμβανόμενες κινήσεις των χεριών. Είχε δυσκολίες στην εκφραστική, στην αντιληπτική και στην πραγματιστική γλώσσα με χαμηλή βαθμολογία στην υπο-δοκιμασία ακουστικής κατανόησης των Προσχολικών Γλωσσικών Κλίμακων. Επιπλέον, ενώ περίμενε μεταμόσχευση νεφρού, είχε δύο επεισόδια καρδιακής ανεπάρκειας που απαιτούσαν ενδομυϊκή υποστήριξη μετά από επαρκή διύλιση για περισσότερο από ένα μήνα. Είχε σοβαρά αυξημένα επίπεδα β-ουροποιητικού πεπτιδίου (BNP) (> 70.000 pg/mL) και το υπερηχοκαρδιογράφημά της έδειξε συστολική και διαστολική δυσλειτουργία (κλάσμα εξώθησης τόσο χαμηλό όσο 35%) και χαρακτηριστικά διασταλμένης καρδιομυοπάθειας (Εικόνα). Μετά τη λήψη επιθετικής διατροφικής υποστήριξης και διαχείρισης της αρτηριακής πίεσης, η καρδιακή λειτουργία της βελτιώθηκε με κλάσματα εξώθησης που κυμαίνονταν στο 40-50%. Έλαβε μεταμόσχευση νεφρού από ζώντα δότη χωρίς επανεμφάνιση καρδιακών συμπτωμάτων, και φυσιολογικές καρδιακές δομές σε υπερηχοκαρδιογραφήματα με κλάσματα εξώθησης > 60%. Δεδομένου ότι γνωρίζουμε ότι το NUP93 εντοπίζεται στα βλεφαρίδια της Xένοπους κατά την καρδιακή ανάπτυξη, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι οι μεταλλάξεις της ασθενούς μπορεί να συνέβαλαν σε αυτό το φαινότυπο. Μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, δεν επανεμφανίστηκε το νεφρωτικό σύνδρομο της, αλλά είχε μια σύντομη περίοδο πρωτεϊνουρίας (μέγιστο UPC 3.6) που παρακολουθήθηκε στενά και επιλύθηκε μέσα σε μια εβδομάδα. Δεδομένης της παρουσίασης πιθανών κληρονομικών νεφρωτικών συνδρόμων, στείλαμε κλινική αλληλουχία ολόκληρου του εξωώματος (WES). Η WES έδειξε σύνθετες ετεροζυγώτικες μεταλλάξεις στο NUP93, μια μη φυσιολογική μεταλλαγή μητρικής προέλευσης (chr16:56855426 A > G) c.A575G, p. Tyr192Cys και μια μη φυσιολογική μεταλλαγή πατρικής προέλευσης (chr16:56868107 C > G) c.C1605G, p. Tyr535Ter (εικ. ). Και οι δύο μεταλλάξεις είναι εξαιρετικά σπάνιες, μόνο 6 αλληλουχίες της p. Tyr192Cys και 1 αλληλουχία της p. Tyr535Ter έχουν αναφερθεί προηγουμένως σε μια μεγάλη βάση δεδομένων πληθυσμού (gnomAD) με πάνω από 246.000 χρωμοσώματα, με υψηλότερη συχνότητα της p. Tyr535Ter στον αφρικανικό πληθυσμό (1 σε 16.256). Οι συχνότητες των αλληλουχιών αυτών είναι < 0,1%, τις οποίες έχουμε χρησιμοποιήσει προηγουμένως ως όριο για το φιλτράρισμα δυνητικά παθογόνων αλληλουχιών []. Οι θέσεις των δύο μεταλλάξεων βρίσκονται στην α ελικοειδή περιοχή της πρωτεΐνης NUP93, όπως και ορισμένες από τις προηγουμένως αναφερόμενες παθογόνες μεταλλάξεις στο Braun, et al. []. Η τυροσίνη στη θέση 192 διατηρείται μέσω της φυλογένεσης και η μεταλλαγή μη φυσιολογικής τυροσίνης είχε υψηλές προβλέψεις επιπτώσεων για επιβλαβή αποτελέσματα από το CADD ή το SIFT. Η μεταλλαγή μη φυσιολογικής τυροσίνης p. Tyr535Ter πιθανόν οδηγεί σε ελαττωματική δομή πρωτεΐνης είτε μέσω αποκοπής είτε μέσω αποτυχίας του mRNA λόγω μη φυσιολογικής σύνθεσης. Η πρόσθετη ανάλυση της αλληλουχίας WES δεν εντόπισε μεταλλάξεις που να σχετίζονται με καρδιομυοπάθεια.