Η 14χρονη ασθενής είχε αντιμετωπιστεί για αναιμία για 12 χρόνια και για διαλείποντες σπασμούς για 11 χρόνια. Το παιδί γεννήθηκε με καισαρική τομή σε 39 εβδομάδες κύησης λόγω ενδομήτριας δυσφορίας, βάρος γέννησης: 2850 g (-1SD). Ήταν G3P1, G1 και G2, οι γονείς ήταν υγιείς. Σε ηλικία 6 μηνών, το παιδί μπορούσε να καθίσει, να σταθεί σε ηλικία 12 μηνών. Σε ηλικία 15 μηνών το παιδί μπορούσε να περπατήσει με βοήθεια και να μιλήσει απλές λέξεις σε ηλικία 24 μηνών. Μετά την ηλικία των δύο ετών, το παιδί αναπτύσσει σταδιακά γλωσσική παλινδρόμηση, δεν μπορεί να μιλήσει και μπορεί να καταλάβει μόνο απλές οδηγίες. Το οικογενειακό ιστορικό ήταν αρνητικό σε κληρονομικές και συγγενείς ασθένειες. Στην ηλικία των 2 ετών, το παιδί εισήχθη στο νοσοκομείο με λοίμωξη του αναπνευστικού και σπασμούς. Διαπιστώθηκε ότι ήταν αναιμική (αιμοσφαιρίνη 42 g/L, εύρος αναφοράς 110-160), με κακή ψυχοκινητική ανάπτυξη, χωρίς εμφανή σημεία αιμορραγίας του δέρματος ή των βλεννογόνων, χωρίς εμετό και παροδικά σπασμωδικά επεισόδια μετά από κλάμα και φασαρία. Η αναρρόφηση του μυελού των οστών αποκάλυψε ενεργή πολλαπλασιασμό του μυελού των οστών, με σημαντικά αυξημένη αναλογία κοκκιοκυττάρων προς ερυθρά αιμοσφαίρια, ενεργό πολλαπλασιασμό κοκκιοκυττάρων, σημαντικά μειωμένο πολλαπλασιασμό ερυθρών αιμοσφαιρίων και σημαντικά αυξημένο πολλαπλασιασμό ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η βιοψία του μυελού των οστών αποκάλυψε ενεργή κοκκιοποίηση με καταστολή του πολλαπλασιασμού ερυθρών αιμοσφαιρίων. Μαγνητική τομογραφία της κεφαλής: δυσπλασία του εγκεφάλου, μη φυσιολογικό σήμα των βασικών γαγγλίων και στις δύο πλευρές. Το παιδί αρχικά διαγνώστηκε με απλαστική αναιμία ερυθρών αιμοσφαιρίων και έλαβε εξιτήριο μετά από θεραπεία με υψηλές δόσεις ενδοφλέβιων γάμμα σφαιρινών και υποστήριξη με μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων, με προσωρινή βελτίωση των συμπτωμάτων της αναιμίας (αιμοσφαιρίνη 112 g/L), αλλά η αιμοσφαιρίνη του παιδιού δεν διατηρήθηκε. Ο αιματολόγος πρότεινε το παιδί να λάβει θεραπεία με κυκλοσπορίνη, αλλά δεν λειτούργησε. Η αιτία της αναιμίας δεν μπορούσε να προσδιοριστεί παρά τις πολλές αναρρόφησεις μυελού των οστών. Το παιδί εξακολουθούσε να χρειάζεται μηνιαίες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων για να διατηρήσει σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Λόγω σοβαρής απώλειας όρασης, το παιδί διαγνώστηκε με αμφοτερόπλευρο καταρράκτη σε ηλικία 6 ετών, υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση με υπερηχογράφημα καταρράκτη και διακόπηκε η θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Όταν το παιδί ήταν 6 ετών, τα επιληπτικά επεισόδια της έγιναν πιο συχνά, αυξήθηκαν από 3 έως 4 ανά έτος σε 1-2 ανά μήνα και ο αιματολόγος της συνέστησε να επισκεφτεί έναν ενδοκρινολόγο. Υποκαλσιαιμία (1,26 mmol/L, εύρος αναφοράς 2,20-2,75), υπερφωσφαταιμία (2,41 mmol/L, εύρος αναφοράς 0,84-1,85) και υποπαραθυρεοειδισμός (0,53 μmol/L, εύρος αναφοράς 1,58-6,83) εντοπίστηκαν κατά τη στιγμή της επίσκεψης. Η αξονική τομογραφία κρανίου και η τρισδιάστατη απεικόνιση αποκάλυψαν αμφοτερόπλευρη πλευρική κοιλιακή πληρότητα, μειωμένη λευκή ουσία του εγκεφάλου, διευρυμένες αύλακες και υποπλασία του εγκεφάλου. Η περιοχή των βασικών γαγγλίων είχε συμμετρική δισκοειδή απόθεση ασβεστίου και η πλάκα του κρανίου είχε πυκνώσει. Διαγνώστηκε υποπαραθυρεοειδισμός και της χορηγήθηκε καθημερινά από του στόματος ασβέστιο (1,5 g/d) και καλσιτριόλη (0,5 μg/d) για να διατηρήσει τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου σταθερά. Το παιδί ήταν απαλλαγμένο από σπασμούς μετά από τακτική λήψη ασβεστίου και καλσιτριόλης, αλλά είχε ακόμα διαλείπουσα χωλότητα και είχε υποστεί αρκετά απροσδόκητα κατάγματα. Επειδή η αναιμία δεν βελτιώθηκε, το παιδί χρειάστηκε μηνιαίες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων, και η συγκέντρωση φερριτίνης της αυξήθηκε και έφτασε τα 3900 ng/ml (εύρος αναφοράς 11-306.8 ng/ml). Ανησυχώντας για την υψηλή συγκέντρωση φερριτίνης του παιδιού, καθώς και για την ανάπτυξη και την οστική δυσπλασία, οι γονείς του παιδιού ζήτησαν τη συμβουλή ενός ενδοκρινολόγου και υποβλήθηκε σε εξέταση γονιδιακής αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος όταν ήταν 13,5 ετών. Στο γονιδίωμα του αίματος του παιδιού, εντοπίστηκαν δύο ετεροζυγωτικές παραλλαγές του γονιδίου IARS2: p.Arg817His από τη μητέρα του παιδιού και p.Leu838Phefs*69 από τον πατέρα του παιδιού (). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της ACMG, αυτή η παραλλαγή θεωρήθηκε ως πιθανή παθογόνος παραλλαγή. Η αιτία της αναιμίας του παιδιού δεν υποστήριζε την καθαρή αναιμία ερυθροκυττάρων, και υπήρχε υποψία οστικής δυσπλασίας, και έλλειψης σεξουαλικής ανάπτυξης, οπότε έγινε εξέταση οστικής βιοψίας και χρώση οστών με σίδηρο, όταν το παιδί ήταν 13,5 ετών. Τα αποτελέσματα της εξέτασης οστών του παιδιού έδειξαν ότι ο οστίτης ιστός πολλαπλασιαζόταν ενεργά, με σημαντική αύξηση του λόγου των κοκκιοκυττάρων προς ερυθρά αιμοσφαίρια. Ο κλάδος των κοκκιοκυττάρων πολλαπλασιαζόταν ενεργά, με ορατά όλα τα στάδια, και η μορφολογία ήταν ως επί το πλείστον φυσιολογική, με ορατά τα ηωσινόφιλα. Ο κλάδος των ερυθροκυττάρων ήταν υποπλαστικός, με ερυθρά αιμοσφαίρια που είχαν μεσαία έως όψιμη φάση, και η κεντρική περιοχή των ερυθροκυττάρων ήταν σημαντικά διευρυμένη. Η εξωτερική χρώση σιδήρου ήταν (+++) (+++) (+++), η εσωτερική χρώση σιδήρου ήταν (-) 50%, (+) 8%, (++) 12%, (+++) 25%, (++)++) 5%, και τα κοκκιοκύτταρα σιδήρου είχαν σφαιρικό σχήμα (). Τα αιμοπετάλια είναι ορατά διασκορπισμένα ή σε συστάδες, καθώς ο κλάδος των ερυθροκυττάρων πολλαπλασιαζόταν. Δεδομένου ότι η πνευματική και κινητική ανάπτυξη του παιδιού, καθώς και η σεξουαλική του ανάπτυξη, είχαν καθυστερήσει σοβαρά, έγινε μαγνητική τομογραφία του κρανίου και της υπόφυσης. Σύμφωνα με τη μαγνητική τομογραφία κρανίου + DWI + MRS, ο χώρος έξω από την πρόσθια-οπίσθια περιοχή και στις δύο πλευρές διευρύνθηκε, η πρόσθια μεσοθωρακική σχισμή διευρύνθηκε, τα κοιλώματα διευρύνθηκαν και στις δύο πλευρές, και η λευκή ουσία στον εγκέφαλο μειώθηκε. Οι λωρίδες με ελαφρώς υψηλότερη ένταση σήματος παρατηρήθηκαν στην T2-FLAIR κοντά στο οπίσθιο στέλεχος του εγκεφάλου και στις δύο πλευρές, αλλά δεν παρατηρήθηκε κανένα εμφανές σημάδι στον υπόλοιπο εγκέφαλο. MRS: NAA/Cr ήταν 3.879 στο δεξιό βασικό γαγγλίον, και Cho/Cr ήταν 2.14, δείχνοντας ελαφρά αυξημένη κορυφή λακτάτης. (). Ο υπόφυτος είναι πεπλατυσμένος και ελαφρώς μικρός, με ύψος περίπου 2.60 mm, χωρίς περιοριστική ανύψωση, ομοιόμορφο σήμα υπόφυσης, και υψηλή ένδειξη του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης. Ο μίσχος της υπόφυσης είναι ορατός, δεν είναι σημαντικά διευρυμένος, και βρίσκεται κεντρικά. Δεν υπήρχε σημαντική ανωμαλία στην οπτική τομή ή στους σπονδυλικούς κόλπους αμφίπλευρα. Τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας και της τομογραφίας εγκεφάλου του παιδιού για ανωμαλίες του εγκεφάλου και της υπόφυσης έδειξαν ότι το παιδί είχε ασθένεια IARS2 που χαρακτηρίζεται από υποπαραθυρεοειδισμό και σιδεροβλαστική αναιμία με βάση τα αποτελέσματα των γενετικών εξετάσεων και τη χρώση σιδήρου της υπόφυσης. Οι παραλλαγές του γονιδίου IARS2 είναι αυτοσωματικές υπολειπόμενες και σχετίζονται με καταρράκτη, ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, αισθητική νευροπάθεια, αισθητική απώλεια ακοής, και σκελετική δυσπλασία, CAGSSS (OMIM: 612801) (). Ωστόσο, το κλινικό φαινόμενο του παιδιού δεν είναι πανομοιότυπο με προηγούμενες αναφορές και έχει μερικά διακριτικά χαρακτηριστικά. Τα εργαστηριακά ευρήματα σε αυτό το παιδί συνοψίζονται σε. Μετά τη διάγνωση της ασθένειας IARS2 που σχετίζεται με μιτοχονδριακή ασθένεια, στο παιδί χορηγήθηκε θεραπεία μιτοχονδριακού κοκτέιλ για να βοηθήσει στη βελτίωση της εμφάνισης της ασθένειας και της λειτουργίας των οργάνων. Το συνένζυμο Q10 (10 mg/kg.d) και η βιταμίνη Β2 (100 mg/d) προωθούν τη μιτοχονδριακή παραγωγή ενέργειας ενώ παράλληλα δρουν ως αντιοξειδωτικά για την πρόληψη της συσσώρευσης επιβλαβών ελεύθερων ριζών. Η βιταμίνη Ε (10 mg/d) χρησιμοποιείται ως αντιοξειδωτικό. Η L-καρνιτίνη (2 g/d) βοηθά στη μεταφορά λιπαρών οξέων και βελτιώνει τη μυϊκή δύναμη και τον τόνο. Για τη θεραπεία της σιδεροβλαστικής αναιμίας, χορηγήθηκε βιταμίνη Β6 (90 mg/d) για να αυξηθεί η δραστηριότητα της συνθετάσης του ΑΛΑ (αμινολεβουλινικό οξύ), η αξιοποίηση του σιδήρου και η σύνθεση αιμοσφαιρίνης. Θεωρήθηκε ότι οι παράγοντες χηλίωσης σιδήρου βοηθούν στην απέκκριση του σιδήρου μειώνοντας την υπερφόρτωση σιδήρου και τελικά το παιδί υποβλήθηκε σε θεραπεία με δεφεριπρόνη λόγω υποψίας αλλεργίας στο Desirox-500 (σοβαρό δερματικό εξάνθημα). Μέχρι τώρα, το παιδί λάμβανε καθημερινά από του στόματος δισκία δεφεριπρόνης (1500 mg/d), και ενώ τα επίπεδα φερριτίνης δεν είχαν επιστρέψει στο φυσιολογικό, ήταν σημαντικά χαμηλότερα από πριν από τη θεραπεία (από 3900 ng/ml σε 2487 ng/ml, εύρος αναφοράς 11-306.8). Λόγω της έλλειψης σημαντικής βελτίωσης της σιδεροβλαστικής αναιμίας μετά από τρεις μήνες θεραπείας, η βιταμίνη Β6 διακόπηκε. Σε μεταγενέστερη παρακολούθηση, διαπιστώσαμε ότι μετά από συνδυασμό θεραπειών, συμπεριλαμβανομένου του μιτοχονδριακού κοκτέιλ, του καλσιτριόλης, των συμπληρωμάτων ασβεστίου και της συμπεριφορικής και διατροφικής καθοδήγησης, χωρίς επιστροφή των σπασμών, η γνωστική της απόδοση βελτιώθηκε οριακά και είχε περισσότερη ενέργεια από ό,τι προηγουμένως. Ωστόσο, η κινητική της λειτουργία συνέχισε να επιδεινώνεται, συνέχισε να βιώνει περιοδική χωλότητα και είχε ακόμη και τραυματισμό στο πρόσωπο από πτώση. Οι δοκιμές ηλεκτρομυογραφίας και ταχύτητας αγωγής νεύρων (EMG/NCV) δεν αποκάλυψαν σημαντικές ηλεκτρομυογραφικές αλλαγές που να συνδέονται με μυογενή βλάβη και φυσιολογική ταχύτητα και εύρος αγωγής κινητικού και αισθητικού νεύρου. Οι αρθρώσεις των ισχίων είχαν μικρή ποσότητα υγρού, αλλά δεν υπήρχαν ενδείξεις καταστροφής οστών, σύμφωνα με μαγνητική τομογραφία. Είναι αδύνατον να προσδιοριστεί εάν το παιδί βιώνει πόνο ή ίλιγγο επειδή δεν μπορεί να εκφράσει σωστά τα συναισθήματά του. Το χρονοδιάγραμμα της εξέλιξης της νόσου παρουσιάζεται στο.