Ένα κορίτσι ηλικίας 3,5 ετών που είχε μόλις διαγνωστεί με CCHS μεταφέρθηκε στο νοσοκομείο μας για περαιτέρω αξιολόγηση. Το κορίτσι γεννήθηκε τελειόμηνο με καισαρική τομή από υγιείς μη συγγενείς γονείς. Αναπνευστική ανεπάρκεια αναπτύχθηκε κατά τις πρώτες ώρες της ζωής της, η οποία απαιτούσε συνεχή αναπνευστική υποστήριξη. Οι προσπάθειες εξόδου από την αναπνευστική υποστήριξη ήταν ανεπιτυχείς λόγω βραδυπνοίας (10-15 αναπνοές ανά λεπτό), υποξαιμίας (SpO2 έως 60%-75%) και υπερκαπνίας (τιμές δεν είναι διαθέσιμες) κατά τον ύπνο. Μετά από μία από τις προσπάθειες εξόδου από την αναπνευστική υποστήριξη, συνέβη αιμορραγία των πνευμόνων και αρτηριοφλεβική δυσπλασία S4 του αριστερού πνεύμονα διαγνώστηκε σε αξονική τομογραφία. Το κορίτσι ανέπτυξε επιληπτικές κρίσεις ηλικίας 3 μηνών, οι οποίες υποχώρησαν μετά από χορήγηση φαινοβαρβιτάλης. Απαιτήθηκε παρατεταμένη αναπνευστική υποστήριξη, οι προσπάθειες εξόδου από την αναπνευστική υποστήριξη ήταν ακόμα ανεπιτυχείς, με ένα επεισόδιο καρδιαγγειακής ανακοπής, και έγινε τραχειοστομία σε ηλικία 4 μηνών. Μετά από αυτό, επειδή δεν είχε γίνει διάγνωση, το κορίτσι δεν αεριζόταν κατάλληλα με μεγάλες περιόδους αυτόματης αναπνοής κατά τον ύπνο, γεγονός που οδήγησε σε υποξαιμία. Η απομάκρυνση του καθετήρα για να καλύψει την αναπνευστική λειτουργία σε ηλικία 36 μηνών απέτυχε λόγω δυσανεξίας, και ακολούθησε εκ νέου τραχειοστομία. Η αυθόρμητη αναπνοή κατά τον ύπνο ήταν ανεπαρκής, ωστόσο η αναπνευστική λειτουργία ήταν σποραδική. Το κορίτσι υπέφερε από συχνές πνευμονίες και τραχειίτιδα με πυώδη αιματηρά πτύελα. Η ηχοκαρδιογραφία έδειξε ανεύρυσμα του κοιλιακού τοιχώματος, ανεύρυσμα του διαφράγματος της καρδιάς, ανεύρυσμα του δεξιού κόλπου της καρδιάς και φίστουλα του δεξιού κόλπου της καρδιάς (CAF), τα οποία θεωρήθηκαν αιμοδυναμικά ασήμαντα. Ωστόσο, αναπτύχθηκε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια: διαστολή των δεξιών θαλάμων της καρδιάς, υπερτροφία του δεξιού κόλπου της καρδιάς, πνευμονική υπέρταση (υπολογιζόμενη συστολική πίεση στον δεξιό κόλπο της καρδιάς 70 mmHg), ηπατομεγαλία που αναπτύχθηκε σε ηλικία 18 μηνών και κλάσμα εξώθησης 64%–72% σύμφωνα με τον Teichholz. Σε ηλικία 42 μηνών, το κλάσμα εξώθησης μειώθηκε σε 49% και αναπτύχθηκε ασκίτη. Επεισόδια αρρυθμίας και αρρυθμίας του κόλπου της καρδιάς με βραδυκαρδία (37–51 παλμοί ανά λεπτό, παύσεις έως 2.255 ms) διαγνώστηκαν για πρώτη φορά σε ηλικία 19 μηνών. Σε επόμενες αξιολογήσεις, ο καρδιακός ρυθμός βελτιώθηκε, ωστόσο, τα επεισόδια βραδυκαρδίας κατά τη διάρκεια της ημέρας παρέμειναν. Το κορίτσι έπασχε από δυσκοιλιότητα από τη γέννησή του και υπήρχε υποψία για μεγακόλον ή μακρόσιγμα λόγω των ευρημάτων από υπερηχογράφημα και ιριγογραφία. Επιπλέον, η θρομβοκυτοπενία παρέμεινε (80-124 × 10 × 9/L σε 12-36 μήνες). Στην ηλικία των 42 μηνών, έλαβε χώρα το πρώτο επεισόδιο υπογλυκαιμικών κρίσεων (επίπεδο γλυκόζης αίματος 1,38 mmol/L, νάτριο 120 mmol/L, και χλώριο 77 mmol/L). Η γενετική εξέταση έγινε μόνο στην ηλικία των 3,5 ετών. Αρχικά, ένα δείγμα αίματος του ασθενούς εστάλη σε ένα εμπορικό εργαστήριο γενετικών εξετάσεων για ανάλυση ολόκληρου του εξώματος (WES). Η ανάλυση WES έγινε με τη χρήση του κιτ εμπλουτισμού στόχων SureSelect All Exon V7 (Agilent Technologies, CA, Ηνωμένες Πολιτείες) και του οργάνου Illumina NovaSeq 6000 με μέση κάλυψη περιοχής στόχου περίπου 170× (98,8% των στοχευμένων νουκλεοτιδίων με κάλυψη >10×). Το εργαστήριο μας παρείχε μια αναφορά με τα αποτελέσματα της WES συμπεριλαμβανομένων των γενετικών παραλλαγών που ενδεχομένως σχετίζονται με την κλινική φαινοτυπική και δευτερεύουσα τυχαία ευρήματα σε γονίδια που συνιστώνται από την ACMG (). Με βάση τα δεδομένα WES, το κορίτσι έχει μια παραλλαγή missense αβέβαιης σημασίας—chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033)—στο γονίδιο RYR1, στο οποίο οι παθογόνες παραλλαγές είναι γνωστό ότι σχετίζονται με την ευαισθησία σε κακοήθη υπερθερμία (OMIM # 145600) αλλά φαινομενικά όχι με μια κατάσταση CCHS. Επιπλέον, η WES μας επέτρεψε να αποκαλύψουμε μια σπάνια γενετική παραλλαγή στο γονίδιο καρδιακού ομοιότοπου NKX2-5: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Αξιοσημείωτο είναι ότι δεν αναφέρθηκαν παραλλαγές PHOX2B στην αναφορά. Μετά, η αλληλουχία του PHOX2B έγινε στο Ερευνητικό Κέντρο Ιατρικής Γενετικής στη Μόσχα. Τα αποτελέσματα επικυρώθηκαν στο ίδρυμά μας με αμφίδρομη αλληλουχία Sanger. Η διαδικασία αλληλουχίας έγινε με το εργαλείο NCBI Primer Blast (Gene ID: 8929, NG_008243.1; εξόνιο 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; εξόνιο 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; εξόνιο 3α F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; εξόνιο 3β F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Η αλληλουχία στόχων των περιοχών κωδικοποίησης της πρωτεΐνης PHOX2B μας επέτρεψε να προσδιορίσουμε μια νέα ετεροζυγωτική γενετική παραλλαγή στο εξώνιο 3: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). Η διπλασιασμός 57 bp αντιστοιχεί σε 13 επαναλήψεις GCN (αλανίνη) συν 6 γειτονικά αμινοξέα (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Αντιπροσωπεύει μια διπλασιασμό που δεν μετατοπίζει το πλαίσιο και οδηγεί σε επιμήκυνση της πρωτεΐνης (+19 αμινοξέα). Και οι δύο κλινικά υγιείς γονείς παρουσίασαν μια φυσιολογική αλληλουχία του PHOX2B. Μετά τη διάγνωση που έγινε σε ηλικία 44 μηνών, το κορίτσι μεταφέρθηκε στο νοσοκομείο μας. Κατά την εισαγωγή, αεριζόταν μέσω ενός σωλήνα τραχειοστομίας 3-5 ώρες τη νύχτα, ακολουθούμενη από αφύπνιση και επακόλουθες ανεπιτυχείς προσπάθειες να επαναληφθεί ο αερισμός λόγω υπερβολικού αερισμού στον ύπνο REM. Το ύψος του κοριτσιού ήταν 87 cm (−3.14 SD), το βάρος ήταν 11 kg (−2.55 SD) και η αναλογία βάρους προς ύψος ήταν −0.89 SD. Η αναπνευστική υποστήριξη ρυθμίστηκε υπό παρακολούθηση tcCO2: ρυθμός ST 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2-21%, Tin-0,7 s. Η ζωτική ανάγκη για μηχανικό αερισμό κατά τον ύπνο εξηγήθηκε στους γονείς. Η ηχοκαρδιογραφία έδειξε μυϊκό ελάττωμα του κοιλιακού διαφράγματος (2 mm), ελαττωματικό κολπικό διάφραγμα (2-3 mm), κλάσμα εξώθησης 62,5% (σύμφωνα με τον Teichholz) και συστολική πίεση πνευμονικής αρτηρίας 36 mmHg. Στο 48ωρο Holter ΗΚΓ, ο καρδιακός ρυθμός εμφανίστηκε φυσιολογικός, αλλά υπήρχε αρρυθμία του φλεβοκομβικού ρυθμού με παύσεις έως 1.248 ms, παράταση του QTc έως 511 ms και μείωση της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού χωρίς αύξηση της μεταβλητότητας υψηλής συχνότητας κατά τη διάρκεια της νύχτας. Η οφθαλμολογική εξέταση αποκάλυψε αποκλίνουσα εναλλασσόμενη στραβισμό του Ο.Ο. και αμφιβληστροειδική αγγειοπάθεια του Ο.Ο. Η νευρολογική κατάσταση ήταν η εξής. Το κορίτσι κρατούσε το κεφάλι όρθιο όλη την ώρα, καθόταν και στεκόταν χωρίς στήριξη, περπατούσε καλά, κλωτσούσε μια μπάλα προς τα εμπρός και την πετούσε με το χέρι. Το κορίτσι δεν μπορούσε να τρέξει, να πηδήξει και να ανέβει σκάλες. Κατανοούσε πλήρως την ομιλία που απευθυνόταν σε αυτό. Χρησιμοποιούσε λαβίδα, κρατούσε το στυλό, αλλά δεν μπορούσε να αντιγράψει σχήματα (κύκλος, τετράγωνο, κλπ.) ή να μιμηθεί κάθετη γραμμή. Το τεστ ανάπτυξης του Ντένβερ σε ηλικία 4 ετών έδειξε MQ = 0.62 (N ≥ 0.75) και DQ = 0.57 (N ≥ 0.7). Η κρανιακή νεύρωση ήταν άθικτη. Είχε μυϊκή υποτονία, με μυϊκή δύναμη 5 βαθμών στα άκρα σύμφωνα με την κλίμακα MRC (κλίμακα του Συμβουλίου Ιατρικής Έρευνας για τη δύναμη των μυών), βλαισό πλατύ πόδι. Οι αντανακλαστικές αντιδράσεις των τενόντων ήταν φυσιολογικές. Δεν υπήρχαν μηνιγγικά και εγκεφαλικά συμπτώματα. Η νόσος του Χίρσπρουγκ θεωρήθηκε ύποπτη λόγω του χρόνιου συνδρόμου δυσκοιλιότητας, μιας αύξησης του όγκου της κοιλίας (). Η ιριγογραφία έδειξε στένωση του ορθού και του σιγμοειδούς εντέρου με έντονη υπερσπλαχνική επέκταση (). Έγινε λαπαροσκόπηση με βιοψία του παχέος εντέρου, η ιστολογία έδειξε ααγγειογένεση, η οποία υποδεικνύει τη νόσο του τύπου Ι του Hirschsprung. Έγινε κολοστομία στο κατιούσα τμήμα του παχέος εντέρου. Μετά την επέμβαση, η φούσκωση μειώθηκε και η αναπνοή βελτιώθηκε. Πέντε μήνες αργότερα, το κορίτσι επαναδιαγνώστηκε. Το ύψος της ήταν 89 cm (−3.21 SD), το βάρος της ήταν 14.25 kg (−0.9 SD) και η αναλογία βάρους προς ύψος ήταν +1.67 SD. Έγινε η επέμβαση του LS Swenson. Μετά την επέμβαση, οι ρυθμίσεις του αερισμού προσαρμόστηκαν με τις χαμηλότερες ρυθμίσεις που απαιτούνταν κατά τη διάρκεια του ύπνου REM. Ο καρδιακός ρυθμός ομαλοποιήθηκε με μέγιστο QTc 470 ms. Τα δεδομένα της ηχοκαρδιογραφίας βελτιώθηκαν ελαφρώς: κλάσμα εξώθησης: 64.6% (από Teichholz) και συστολική πίεση πνευμονικής αρτηρίας: 25 mmHg. Ένα άλλο υπογλυκαιμικό επεισόδιο συνέβη σε ηλικία 48 μηνών (γλυκόζη 2,1-2,35 mmol/L χωρίς διαταραχές ηλεκτρολυτών). Μετά από αυτό, τα επίπεδα γλυκόζης διατηρήθηκαν υπό δυναμική ρύθμιση. Δεν καταγράφηκαν άλλα υπογλυκαιμικά επεισόδια. Η πορεία της ασθένειας παρουσιάζεται στο.