Ο ασθενής παραπονέθηκε για συχνουρία, νυκτουρία και διαλείποντα ουρηθρικό ρεύμα 20 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση του σταδίου Ι καθαρού σεμινώματος. Ο ασθενής είναι ένας 60χρονος άνδρας που αρχικά παρουσιάστηκε το 1998 σε διαφορετική μονάδα και υποβλήθηκε σε ριζική ορχεκτομή του δεξιού όρχεως για μια μάζα στους όρχεις. Η παθολογία έδειξε ένα στάδιο Ι (pT1 N0 M0) καθαρό σεσημασμένο σπερματοζωάριο. Έλαβε επικουρική ακτινοθεραπεία στα πεδία της περιθωμικής αρτηρίας και στη συνέχεια τα πήγε καλά χωρίς ενδείξεις υποτροπής της νόσου. Είκοσι χρόνια αργότερα, ανέπτυξε συχνουρία, νυκτουρία και διαλείποντα ουρητικό ρεύμα. Διαπιστώθηκε ότι είχε μη φυσιολογική εξέταση του ορθού με το δάκτυλο και υποβλήθηκε σε υπερηχογράφημα μέσω του ορθού που έδειξε μια ανώμαλη κατάσταση του προστάτη αδένα. Τελικά υποβλήθηκε σε βιοψία του προστάτη που αποκάλυψε καθαρό σεμινώμα σε 10 από τις 12 πλευρές διμερώς (Εικόνες -). Οι δείκτες όγκου μετά τη διάγνωση της υποτροπής ήταν οι εξής: Άλφα φετοπρωτεΐνη (AFP) 3,4 και ανθρώπινη χοριονική γοναδοτροπίνη (HCG) < 2. Ένας υπέρηχος του αριστερού όρχεως έδειξε σπερματοκύτταρο, αλλά όχι εμφανείς μάζες. Οι τομογραφίες του θώρακα, της κοιλίας και της πυέλου με υπολογιστική τομογραφία (CT) κατέδειξαν μια διευρυμένη προστάτη με εξωκαψική επέκταση, εισβολή στις σπερματοδόχες κύστεις, πιθανή εισβολή όγκου στο ορθικό τοίχωμα, έναν ενισχυμένο περιπροστατικό λεμφικό κόμβο 1 cm και έναν λεμφικό κόμβο 6 mm στη δεξιά πλευρά της πυέλου. Στη συνέχεια παραπέμφθηκε στο τριτοβάθμιο κέντρο φροντίδας για περαιτέρω διαχείριση. Η περίπτωσή του παρουσιάστηκε σε ένα διεπιστημονικό συμβούλιο για γεννητικούς και ουροποιητικούς όγκους όπου συστήθηκε περαιτέρω απεικόνιση. Υποβλήθηκε σε τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) η οποία έδειξε μια μάζα που αντικατέστησε τον προστάτη με εισβολή στη δεξιά σπερματική κύστη, απώλεια των φυσιολογικών επιπέδων λίπους μεταξύ του προστάτη, της ουροδόχου κύστης και του ορθού που αφορά σε εξωκαψική εισβολή, και ένα σημαντικό δεξιό μεσεντερικό λεμφοκύτταρο που αντικατοπτρίζει μεταστατική νόσο (Σχήμα). Προηγούμενο ιατρικό ιστορικό: Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, μεταρινός καταρροϊκός/επαναλαμβανόμενος ιγμορίτιδα, υπερλιπιδαιμία - ελεγχόμενη με δίαιτα, χαμηλή τεστοστερόνη, ανεπάρκεια Β12. Προηγούμενο ιστορικό χειρουργείων: αποκατάσταση αριστερής βουβωνικής κήλης - 2014· δεξιά ορχεκτομή - 1998· αμυγδαλεκτομή - ηλικία 3 ετών. Αλλεργίες: Δεν είναι γνωστές αλλεργίες σε φάρμακα. Οικογενειακό ιστορικό: Μητέρα - λέμφωμα σε ηλικία 94 ετών· θείος από τη μητέρα - καρκίνος του προστάτη στα 80 του. Κοινωνικό ιστορικό: Ο ασθενής αρνήθηκε το ιστορικό καπνίσματος, κατανάλωσης αλκοόλ ή ναρκωτικών ουσιών. Αυτή τη στιγμή ζει με τη σύζυγό του. Έχει 3 παιδιά. Είναι πιλότος. Κατάσταση απόδοσης ηλεκτροκορκιογραφίας: 0· βαθμός πόνου: 0/10· γενικά: Έτοιμος και προσανατολισμένος στο χώρο, τον εαυτό του, το χρόνο, χωρίς οξεία δυσφορία, καλή εμφάνιση· κεφάλι, αυτιά, μάτια, μύτη και λαιμός: Νορνοκεφαλία, ατραυματική, άσηπτη σκληρά, υγρές βλεννογόνες μεμβράνες, χωρίς στοματικές βλάβες ή τσίχλα· θώρακας: Καθαρή περιοχή του σημείου χορήγησης χημειοθεραπείας· καρδιαγγειακή: Κανονική S1, S2, κανονικός ρυθμός και ρυθμός, χωρίς βουητά/σφύριγμα/βήχα· πνεύμονες: Καθαρή έως ακρόαση αμφίπλευρα, χωρίς κρακλς/σφύριγμα/βήχα· κοιλιά: Μαλακή, μη διογκωμένη, μη ευαίσθητη, φυσιολογικοί ήχοι εντέρου, χωρίς ανάκαμψη/προφύλαξη, χωρίς ηπατοσπληνομεγαλία· πλάτη: Δεν υπάρχει ευαισθησία στην υπερκλείδια γωνία. Δεν υπάρχει ευαισθησία κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης. Άκρα: Θερμά, καλά αρτηριοσκληρωτικά, χωρίς παραμορφώσεις αρθρώσεων. Δεν υπάρχει κυάνωση, κροτάλισμα ή οίδημα. Οι δείκτες όγκου μετά τη διάγνωση της υποτροπής ήταν οι εξής: AFP 3.4 και HCG < 2. Η απεικόνιση του θώρακα, της κοιλιάς και της πυέλου με αξονική τομογραφία έδειξε μια διευρυμένη προστάτη με εξωκαψική επέκταση, εισβολή στις σπερματοδόχες κύστεις, πιθανή εισβολή όγκου στο ορθικό τοίχωμα, έναν ενισχυμένο 1 εκ. περιπροστατικό λεμφικό κόμβο και έναν 6 εκ. δεξιό λεμφικό κόμβο στο πλευρικό τοίχωμα της πυέλου. Ανασκόπηση βιβλιογραφίας: Οι όψιμες υποτροπές των πρώιμων σταδίων των όγκων των γεννητικών κυττάρων παραμένουν σπάνιες κλινικές οντότητες. Αυτό ισχύει τόσο για τους όγκους των γεννητικών κυττάρων όσο και για τους όγκους των γεννητικών κυττάρων. Οι μελέτες που αναλύονται λεπτομερώς παρακάτω ρίχνουν φως σε πρόσθετους κλινικούς παράγοντες που συνδέονται με τις όψιμες υποτροπές, πέρα από το κλινικό στάδιο. Συγκεκριμένα, υπάρχει η παρατήρηση ότι οι όγκοι των γεννητικών κυττάρων έχουν μεγαλύτερη τάση να υποτροπιάσουν αργότερα από ό,τι οι όγκοι των γεννητικών κυττάρων. [] Ενώ η θεραπεία μιας υποτροπής όγκου των γεννητικών κυττάρων μπορεί γενικά να περιλαμβάνει χειρουργική επέμβαση ή χημειοθεραπεία[,], πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μια λεπτομερής αξιολόγηση της θέσης του όγκου, της λειτουργικής κατάστασης του ασθενούς και των προηγούμενων θεραπειών για την εξατομίκευση της προσέγγισης ειδικά για θεραπευτικούς σκοπούς. Μια μελέτη 1263 ασθενών με καθυστερημένη επανεμφάνιση GCTs έχει δείξει ότι οι θετικοί δείκτες όγκου κατά την αρχική παρουσίαση και η παρουσία διαφοροποιημένου τερατώματος σε μετεγχειρητικά χειρουργικά δείγματα είναι προγνωστικοί παράγοντες για την καθυστερημένη επανεμφάνιση. Επιπλέον, οι καθυστερημένες επανεμφάνισης περισσότερο από 5 χρόνια από την αρχική θεραπεία συνέβησαν κυρίως σε ασθενείς με μεταστατικούς NSGCTs, ενώ η καθυστερημένη επανεμφάνιση παρατηρήθηκε μόνο σε μία περίπτωση μεταστατικού σπερματοζωαρίου και σε μία περίπτωση σταδίου I NSGCT που αντιμετωπίστηκε με παρακολούθηση. Σε ασθενείς με στάδιο I σπερματοζωάριο που αντιμετωπίστηκε με συμπληρωματική ακτινοβολία, η τελευταία επανεμφάνιση σε αυτή τη μελέτη παρατηρήθηκε σε 21 μήνες. Είναι ενδιαφέρον ότι πολύ καθυστερημένες επανεμφάνισης μετά από 5 χρόνια σε στάδιο I και II σπερματοζωάριο που αντιμετωπίστηκε με μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία έχουν αναφερθεί και ήταν πιο συχνές σε ογκώδη ασθένεια σταδίου II. Η πιθανότητα ενός νέου εξωγονιδιακού πρωτοπαθούς όγκου αντί της επανεμφάνισης του αρχικού πρωτοπαθούς όγκου για αυτούς τους ασθενείς πρέπει να εξεταστεί σοβαρά. Παρόλο που η ιονίζουσα ακτινοβολία μπορεί να έχει καθυστερημένες επιπτώσεις που μεσολαβούν σε νέα ογκογένεση, η επανεμφάνιση που περιγράψαμε συνέβη εκτός του ακτινοβολημένου πεδίου ή της «ζώνης προσγείωσης». Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι έχουν αναφερθεί πολύ λίγες περιπτώσεις πρωτοπαθούς σπερματοζωαρίων του προστάτη. Εξ όσων γνωρίζουμε, αυτή η οντότητα έχει περιγραφεί μόνο σε τουλάχιστον 5 περιπτώσεις. Οι Hashimoto et al[] ανέφεραν πρόσφατα την περίπτωση ενός 54χρονου άνδρα με δυσκολία ούρησης που διαπιστώθηκε ότι είχε διευρυμένο και ακανόνιστο προστάτη, όπως και ο ασθενής μας. Η βιοψία πυρήνα έδειξε κύτταρα θετικά για αλκαλική φωσφατάση του πλακούντα, CD117, περιοδική όξινη-Schiff, και αρνητικά για κυτταροκερατίνη 7, κοινό αντιγόνο λευκοκυττάρων, βμιτίνη, πρωτεΐνη S100, CD30, και αντιγόνο ειδικά για τον προστάτη. Ως εκ τούτου, η παθολογική εξέταση ήταν σύμφωνη με το σπερματοζωάριο. Ουσιαστικά, αυτός ο ασθενής είχε εντελώς φυσιολογικούς όρχεις σε υπερηχογράφημα και φυσική εξέταση χωρίς άλλη απομακρυσμένη ασθένεια σε απεικόνιση από το θώρακα και την κοιλιακή τομογραφία. Θεραπεύτηκε με τρεις κύκλους χημειοθεραπείας με βλεομυκίνη, ετοποσίδη και σισπλατίνη (BEP) και ανταποκρίθηκε καλά με πλήρη ύφεση της νόσου. Ως εκ τούτου, αν και σπάνια περιγράφεται, η έννοια του εξωγονιδιακού όγκου των γεννητικών κυττάρων είναι σίγουρα εύλογη και τα δεδομένα δείχνουν ευαισθησία στην πλατίνα αυτών των συγκεκριμένων όγκων[,]. Μια μελέτη πληθυσμού από τους Oldenburg et al[] αξιολόγησε 1123 ασθενείς με σμηνομήλη και 826 ασθενείς με μη σμηνομήλη, εντοπίζοντας είκοσι πέντε ασθενείς που ανέπτυξαν μια καθυστερημένη υποτροπή. Αξίζει να σημειωθεί ότι τέσσερις από τους δέκα αρχικούς ασθενείς με σμηνομήλη υποτροπίασαν με μη σμηνομήλη παθολογία, ένας ασθενής με μη σμηνομήλη υποτροπίασε ως σμηνομήλη και τρεις υποτροπές σημειώθηκαν ως αδιαφοροποίητα καρκινώματα. Αυτή η παρατήρηση υποδηλώνει τη σημασία της βιολογικής ετερογένειας σε αυτές τις υποτροπές, η οποία απαιτεί μια ολοκληρωμένη διεπιστημονική προσέγγιση για τη διαχείρισή τους. Και οι δέκα ασθενείς με σμηνομήλη σε αυτή τη μελέτη και οι επτά από τους οκτώ ασθενείς με μη σμηνομήλη έλαβαν χημειοθεραπείες διάσωσης. Οι συγγραφείς προειδοποιούν σχετικά με τη χρήση χημειοθεραπειών διάσωσης σε ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν μια καθυστερημένη υποτροπή όγκου γεννητικών κυττάρων. Πράγματι, ο ρόλος της χειρουργικής εκτομής μπορεί να οδηγήσει σε θεραπεία, όπως συνέβη για οκτώ από τους μη σμηνομήλη ασθενείς τους. Μια προτεινόμενη στρατηγική θεραπείας περιλαμβάνει χημειοθεραπεία με βάση την σισπλατίνη που ακολουθείται από μια πλήρη εκτομή των υπολειμμάτων, αν χρειαστεί. Μια περιγραφική ανάλυση 122 περιπτώσεων κακοήθων GCTs αξιολόγησε τα χαρακτηριστικά της καθυστερημένης υποτροπής σε 50 ασθενείς με καθαρό σεμινόμα και 72 ασθενείς με μη σεμινόμα. Ο χρόνος έως την καθυστερημένη υποτροπή ήταν 42 μήνες (εύρος 25 έως 276 μήνες) σε σεμινόμα και 64,5 μήνες (εύρος 28 έως 216 μήνες) σε μη σεμινόμα[]. Οι ευρείες κλίμακες που παρατηρήθηκαν και για τις δύο καταστάσεις της νόσου είναι ενδιαφέρουσες και υποδηλώνουν ότι συγκεκριμένοι βιολογικοί παράγοντες μεσολαβούν στις υποτροπές, όπως αυτή που παρουσιάστηκε παραπάνω. Μια άλλη ενδιαφέρουσα παρατήρηση από τους συγγραφείς ήταν ότι για την καθυστερημένη υποτροπή σε σεμινόμα, το 80% των περιπτώσεων αναπτύχθηκε από τη νόσο του σταδίου 1 ενώ για το μη σεμινόμα, το 75% των καθυστερημένων υποτροπών αναπτύχθηκε από πρωτοπαθή συστηματική νόσο. Επομένως, όσον αφορά την υποτροπή του καθαρού σεμινώματος, υποθέτουμε ότι οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν την αυτοανανέωση, τη γήρανση, ακόμη και τις εξωκυτταρικές επαφές, θα μπορούσαν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο. Οι παράγοντες που ενδέχεται να εμπλέκονται στην εξέλιξη μιας καθυστερημένης υποτροπής περιλαμβάνουν μια διαταραχή στα γονίδια που ρυθμίζουν αυτές τις διεργασίες, με αποτέλεσμα την επιμονή των καρκινικών βλαστικών κυττάρων του σεμινώματος. Οι μελέτες γονιδιακής έκφρασης έχουν σαφώς τεκμηριώσει ότι τα γονίδια των ανθρώπινων εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων OCT4, NANOG, STELLAR και GDF3 εκφράζονται στο σεμινωμα, υποστηρίζοντας τον ρόλο μιας τέτοιας μηχανιστικής εξέλιξης της καθυστερημένης υποτροπής[]. Το αν αυτά τα καρκινικά προγονικά κύτταρα μπορούν να διατηρήσουν μια μακροχρόνια ηρεμία που ακολουθείται από μετατροπή σε ένα πιο μιτωτικό φαινότυπο αποτελεί θέμα συζήτησης, αλλά είναι σίγουρα δυνατό, δεδομένων των σπάνιων αλλά αξιοσημείωτων αναφορών καθυστερημένων υποτροπών του καθαρού σεμινώματος. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι, συγκρίνοντας το πρότυπο των υποτροπών σε καθαρό σεμινωμα, παρατηρήθηκε ότι τόσο οι πρώιμες (< 2 έτη) όσο και οι όψιμες (< 2 έτη) υποτροπές παρουσιάζουν παρόμοιες ανατομικές κατανομές με ελάχιστες διαφορές. Σε μία αναδρομική επισκόπηση 1060 ασθενών με σεμινωμα σε στάδιο Ι, παρατηρήθηκε ότι μία μόνο περιοχή υποτροπής με απομονωμένους παρααορτικούς ή πυελικούς κόμβους ήταν η πιο επικρατούσα κατανομή. Ωστόσο, όλες οι όψιμες υποτροπές μετά από ακτινοθεραπεία επικουρικής θεραπείας συνέβησαν στο μεσοθωράκιο, ενώ οι πρώιμες υποτροπές ήταν στη βουβωνική χώρα, στην υπερακρωμιακή χώρα και στους πνεύμονες. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των χρόνων των όψιμων υποτροπών σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με επικουρική ακτινοθεραπεία έναντι ενεργού παρακολούθησης[]. Αυτό υποστηρίζει, σε κάποιο βαθμό, μια παρόμοια βιολογία τόσο σε πρώιμους όσο και σε όψιμους ασθενείς με σεμινώματα. Ενώ οι μελέτες ενδέχεται να είναι περιορισμένες στην κατανόηση αυτών των μηχανιστικών παραγόντων λόγω του μικρού αριθμού υποτροπών, οι αποφάσεις θεραπείας για όψιμη υποτροπή μπορούν να γίνουν με παρόμοιο τρόπο όπως για πρώιμη υποτροπή. Καθοδήγηση παρέχεται στις κατευθυντήριες γραμμές του Εθνικού Ολοκληρωμένου Δικτύου Καρκίνου, με προτίμηση για χειρουργική εκτομή για μοναχικές εντοπισμένες υποτροπές καθώς και για πρώιμες (< 2 έτη) υποτροπές και συστηματική χημειοθεραπεία προτιμάται για όψιμες (< 2 έτη) υποτροπές όπου η χειρουργική επέμβαση δεν είναι εφικτή. Δεν είναι καλά τεκμηριωμένη ποια είναι η ιδανική μέθοδος θεραπείας για υποτροπή μετά από επικουρική ακτινοθεραπεία, αλλά καθώς αυτοί οι όγκοι μπορεί να είναι χημειοευαίσθητοι, είναι λογικό να ληφθούν υπόψη οι συστηματικές και οι τοπικές προσεγγίσεις με προτίμηση στην χειρουργική επέμβαση όπου αυτό είναι δυνατό. Στη μελέτη που αναφέρθηκε προηγουμένως, μεταξύ 294 ασθενών με καθαρό σεμινόμα σταδίου Ι που υποβλήθηκαν σε επικουρική ακτινοθεραπεία μετά από ορχεκτομή, 14 (5%) είχαν υποτροπή μετά από μέσο χρόνο 15 μηνών (εύρος 5-72 μηνών). Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μεταγενέστερη υποτροπή μετά από επικουρική ακτινοθεραπεία σε τρεις ασθενείς, που αντιπροσωπεύουν το 1% του συνόλου της ομάδας επικουρικής ακτινοθεραπείας (3/294) και το 21% των ασθενών που εμφάνισαν υποτροπή μετά από επικουρική ακτινοβολία (3/14). Μέχρι σήμερα, η περίπτωσή μας είναι η μόνη γνωστή αναφορά υποτροπής του καθαρού σεμινώματος σταδίου Ι που συνέβη περίπου 20 χρόνια μετά από επικουρική ακτινοβολία. Εννέα από τους ασθενείς στην ανασκόπηση από τους Hosni et al[] οι οποίοι υποτροπίασαν μετά από ακτινοθεραπεία επικουρικής έλαβαν χημειοθεραπεία διάσωσης με σχήματα με βάση την πλατίνα όπως η ετοποσίδη και η σισπλατίνη (EP). Ένας ασθενής με καθυστερημένη υποτροπή στο μεσοθωράκιο έλαβε τόσο χημειοθεραπεία όσο και ακτινοθεραπεία διάσωσης, ενώ τέσσερις ασθενείς με μεμονωμένη πρώιμη υποτροπή στη βουβωνική χώρα είτε έλαβαν ακτινοθεραπεία διάσωσης (3 ασθενείς) είτε εκτομή λεμφαδένων στη βουβωνική χώρα (1 ασθενής). Είναι σημαντικό ότι κανένας από τους ασθενείς στην ομάδα ακτινοθεραπείας επικουρικής έλαβαν δεν εμφάνισε δεύτερη υποτροπή. Ομοίως, μεταξύ των ασθενών με υποτροπή του σμηνοειδούς που αντιμετωπίστηκε με ενεργή παρακολούθηση, κανένας από τους ασθενείς στην ομάδα καθυστερημένης υποτροπής δεν εμφάνισε δεύτερη υποτροπή μετά από ακτινοθεραπεία διάσωσης ή χημειοθεραπεία. Παρόλο που δεν είναι οριστικό, αυτό υποδεικνύει ένα παρόμοιο προφίλ χημειοευαισθησίας για υποτροπή του σμηνοειδούς που αρχικά αντιμετωπίστηκε με ενεργή παρακολούθηση ή επικουρική ακτινοθεραπεία. Παρόλο που η θεραπεία αυτών των υποτροπών έχει θεραπευτική δυνατότητα, τα αποτελέσματα για το σμηνοειδές τείνουν να είναι καλύτερα από ό,τι για το μη σμηνοειδές. Στη μελέτη αναδρομικής ανάλυσης από τους Dieckmann et al[], τριάντα επτά από τους 72 (51,3%) ασθενείς με μη σμηνοειδές απέτυχαν να θεραπευτούν σε αντίθεση με μόνο 6 από τους 48 (12,5%) ασθενείς με σμηνοειδές που απέτυχαν να θεραπευτούν. Η χρήση της χειρουργικής επέμβασης αύξησε την πιθανότητα θεραπείας για αυτούς τους ασθενείς. Αυτό υποστηρίζει και πάλι μια ξεχωριστή και ίσως πιο χημειοανθεκτική βιολογία όγκου για τις καθυστερημένες υποτροπές, περισσότερο για τους ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία. Ως εκ τούτου, ενώ τα σμηνοειδή και άλλες περιπτώσεις που δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία μπορεί να ανταποκριθούν στη χημειοθεραπεία, η ένταξη έμπειρων ουρολογικών χειρουργών στη φροντίδα αυτών των ασθενών είναι ζωτικής σημασίας για τον καθορισμό της κατάλληλης παρέμβασης για τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα.