Ein 14-jähriges Mädchen wurde zur Untersuchung wegen primärer Amenorrhoe und ausbleibender Pubertätsentwicklung überwiesen. Sie ist die älteste von vier Kindern, die von blutsverwandten Eltern (Cousins ersten Grades) palästinensischer Herkunft geboren wurden. Es gab keine perinatalen Probleme und keine bedeutsame medizinische Vorgeschichte. Eine Mutterschwester hatte als Teenager die Geschlechtsumwandlung von Frau zu Mann vollzogen; es waren keine weiteren medizinischen Informationen über dieses Familienmitglied verfügbar. Bei der Untersuchung stellte sich unsere Patientin als phänotypische Frau dar. Sie war 154,5 cm groß (10. bis 25. Perzentil), wog 51 kg (50. Perzentil) und hatte einen normalen Blutdruck. Dysmorphe Merkmale waren nicht vorhanden. Die kardiovaskulären, respiratorischen und abdominalen Untersuchungen waren unauffällig. Sie hatte eine Brustentwicklung nach Tanner-Stadium 1; die Schamhaare waren nach Tanner-Stadium 2. Die genitale Untersuchung ergab gut ausgebildet Labia, eine normale Vaginalöffnung und keine tastbaren Gonaden. Es gab eine prominente klitoro-phallische Struktur. Die Untersuchung ergab einen niedrigen Östradiolwert mit erhöhten Gonadotropinen (Östradiol 84 pmol/L, follikelstimulierendes Hormon 76 IU/L, luteinisierendes Hormon 37 IU/L); dies wurde bei einer erneuten Untersuchung einen Monat später bestätigt. Der Testosteronwert lag bei 0,6 nmol/L. Harnstoff und Elektrolyte, Kalzium und Nüchternglukose waren normal. Der Karyotyp ergab 46, XY. Bei der Untersuchung mit Ultraschall des Beckens wurden keine Müller-Gehirne oder Gonaden festgestellt und es wurden keine relevanten Massenveränderungen festgestellt. Bei der Untersuchung mit humanem Choriongonadotropin (HCG) lag der Ausgangswert für Testosteron bei 1,0 nmol/L und für Dihydrotestosteron (DHT) bei 0,2 nmol/L; nach der HCG-Stimulation lag der Ausgangswert für Testosteron bei 0,9 nmol/L und für DHT bei 0,2 nmol/L. Der Ausgangswert für Cortisol lag bei 200 nmol/L, wobei das Cortisol 670 und dann 730 nmol/L, 30 und 60 min nach 250 mcg Synacthen, betrug. Die Diagnose eines männlichen Genotyps war für die Familie schwierig. Dies wurde dadurch noch komplizierter, dass die Diagnose zunächst nicht unserer Patientin von ihren Eltern mitgeteilt wurde. Die Mutter der Patientin war besorgt über die Geschlechtsidentität und die Zuordnung, insbesondere im Hinblick auf die Geschichte ihres Geschwisters. Letztendlich wurde unsere Patientin nach einer multidisziplinären Überprüfung und einer Elternberatung über das Karyotyp-Ergebnis informiert. Unter Narkose wurden eine Laparoskopie, eine Zystovaginoskopie und eine Gonadenbiopsie durchgeführt. Eine blinde Vagina, etwa 6 cm lang vom Introitus, wurde festgestellt. Es gab keine Zervix, keinen Uterus, keine Eileiter oder Vasa. Es gab bilaterale abnormale kleine Gonaden mit einer epididymalen Struktur, die beidseitig blind endete (Abb. ). Die histopathologische Untersuchung der gonadalen Biopsien ergab bilaterale dysgenetische Hoden mit einer linken para-gonadalen Biopsie, die Müller-Gewebe zeigte, das dem Eileiter ähnelte, und einer rechten para-gonadalen Biopsie, die vasooepididymales Gewebe zeigte. Es gab keine foci von Gonadoblastomen oder intratubularen Keimzellneoplasien. Fünf Monate später wurde bei unserer Patientin eine Gonadektomie durchgeführt. Die histopathologische Untersuchung bestätigte bilaterale dysgenetische Hoden ohne Anzeichen von Gonadoblastomen oder Keimzellneoplasien (Abb. ). Bei der Überprüfung der Untersuchungsergebnisse äußerte unsere Patientin Verwirrung bezüglich ihrer Geschlechtsidentität und sagte, sie habe sich immer als Jungen gefühlt. Sie wurde zur psychiatrischen Untersuchung überwiesen. Zum Zeitpunkt der psychiatrischen Untersuchung (vier Monate später) wurde festgestellt, dass unsere Patientin keine durchdringende Unzufriedenheit mit ihrem Geschlecht gezeigt hatte, obwohl sie gelegentlich über die kulturellen Vorteile des Manneschlechts nachdachte. Unsere Patientin gab an, dass sie sich überwältigt und verwirrt fühlte, als sie von den Untersuchungsergebnissen informiert wurde. Der überweisende Psychiater kam zu dem Schluss, dass unsere Patientin sich als Frau identifizierte. Etwa vierzehn Monate nach der Vorstellung äußerte die Patientin den Wunsch, mit einer Östrogenersatztherapie zu beginnen. Bei unserer Patientin wurde DNA im Rahmen eines Forschungsprotokolls zur Untersuchung der molekularen Genetik der Geschlechtsbestimmung und der Entwicklung der Gonaden unter Verwendung eines MPS-gesteuerten DSD-Gen-Panels, wie von Eggers et al. beschrieben [], gesammelt. Die Patientin und ihre Mutter gaben ihre Zustimmung zu dieser Genanalyse. Von den 64 diagnostischen und 927 Forschungskandidaten-DSD-Genen, die in diesem Panel enthalten sind, hatte unsere Patientin eine einzige, seltene, nicht-synonymen Variante. Es handelte sich um eine neuartige, homozygote, missense-Mutation im Exon 2 von DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Diese wurde durch Sanger-Sequenzierung mit den Primern gccggaataacaaagaatcaac und ggcaacagtactactgcagactc bestätigt. Die Mutter unserer Patientin war ein heterozygoter Träger; andere Familienmitglieder wurden nicht getestet. Diese Mutation wurde von PolyPhen (Score 1.0) [], SIFT (Score 0.0) [] und FATHMM (Score − 6.31) [] als wahrscheinlich schädlich eingestuft. Außerdem ist diese Variante nicht in den ExAC [], 1000 Genomes Project [] und NHLBI GO Exome Sequencing Project-Datenbanken [] enthalten, was den mutmaßlichen schädlichen Effekt der Mutation unterstützt. Wir generierten ein dreidimensionales Proteinmodell von DHH unter Verwendung von SWISS-MODEL (Vorlagen-ID 3n1g.1.A) [] und verwendeten HOPE [] zur Analyse der strukturellen und funktionellen Auswirkungen der Mutation. HOPE zeigte, dass sich der mutierte Rest an einer hochkonservierten Position befindet und drei Funktionsdomänen überlappt: Hedgehog-Protein (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-terminale Signaldomäne (InterPro IPR000320) und Hedgehog-Signaldomäne/Zink-bindende Peptidase-Domäne (InterPro IPR009045). Der Unterschied in der Ladung und der Größe der Aminosäure zwischen der Wildtyp- und der Mutationsform führt wahrscheinlich zum Verlust von Wechselwirkungen mit anderen Molekülen. Nach ihrer psychiatrischen Untersuchung begann unsere Patientin mit der transdermalen Verabreichung von Östrogen in allmählich steigenden Dosen. Nach 12 Monaten nach Beginn der Östrogenverabreichung waren die Brüste größer geworden und befanden sich in der Tanner-Stufe 3. Sie war mit dem Fortschritt der pubertären Induktion zufrieden und akzeptierte eine weitere Erhöhung der Östrogendosis. Sie äußerte keine Geschlechtsverwirrung mehr. Nach dem Befund einer homozygoten DHH-Mutation wurde unser Patient speziell auf die Möglichkeit einer peripheren Neuropathie hin untersucht. Es gab keine Hinweise auf neurologische Beeinträchtigungen, und die klinische neurologische Untersuchung (Kranialnerven, Gang, Koordination, Tonus, Kraft, tiefe Sehnenreflexe, Berührung, Vibration und Gelenkpositionssinn) war normal. Die Studien zur Nervenleitung, einschließlich der motorischen, sensorischen und F-Wellen-Reaktion des linken Mediannervs, sowie die Studie zum somatosensorischen evozierten Potenzial des rechten Oberarms mit Stimulation des Mediannervs am Handgelenk, waren alle normal. Der Familie unseres Patienten wurde eine Überweisung für eine genetische Beratung angeboten, die jedoch bisher abgelehnt wurde.