Der heute 7-jährige Junge war das dritte Kind gesunder Eltern, die nicht miteinander verwandt waren. Er wurde in der 38. Schwangerschaftswoche geboren und wog 3376 g. Es wurden keine Asphyxie oder andere perinatale Ereignisse festgestellt. Er konnte mit 5 Monaten seinen Kopf halten, mit 8 Monaten eigenständig sitzen und mit 14 Monaten gehen. Als er im Alter von 1 Jahr und 5 Monaten mit Influenza infiziert wurde, entwickelten sich innerhalb weniger Stunden am zweiten Tag der Erkrankung generalisierte Hypotonie und flache Lähmungserscheinungen. Als er mit dem Krankenwagen ins Krankenhaus gebracht wurde, waren seine Atem- und Herzfrequenz nicht verändert, aber alle seine Augen-, Mund-, Gliedmaßen- und Rumpfbewegungen waren verschwunden. Beide Augen waren geöffnet, aber es wurden keine verbalen oder nonverbalen Reaktionen auf äußere Reize gegeben. Sprungende und schnelle okulogyrische Bewegungen in zufälligen Richtungen waren ebenfalls prominente Anzeichen bei der Aufnahme. Die Muskuläre Hypotonie war bemerkenswert, während die tiefen Sehnenreflexe fehlten. Hypoglykämie, Azidose und unausgewogene Elektrolyte wurden aufgrund der Befunde der Blutgasanalyse, der Blutkörperchenanzahl und der Serumchemie ausgeschlossen. Die MRT des Gehirns zeigte keine parenchymalen Läsionen oder Atrophie. Die laterale Fokussierung der Photonenemissionstherapie wurde am 22. Tag der Aufnahme festgestellt. Das EEG zeigte keine hohen langsamen Wellen, epileptiforme Entladungen oder andere Anzeichen einer Enzephalopathie. Ab der dritten Woche der Aufnahme begann er, freiwillige Bewegungen mit Mund und Händen zu machen. Gleichzeitig traten choreoathetische Bewegungen in den oberen und unteren Extremitäten auf, die sich später über 6 Jahre fortsetzten, bis zum heutigen Tag. Dementsprechend erholte sich seine Muskelkraft innerhalb von 2-3 Monaten nach dem Auftreten langsam, aber sie kehrte nie zu dem vorherigen Zustand zurück. Die schnellen und zufälligen okulären Bewegungen verbesserten sich innerhalb eines Monats und verschwanden schließlich im Alter von 5 Jahren. Anzeichen einer zerebellären Ataxie waren während der ersten Aufnahme und danach nicht evident. Er hatte drei Episoden von wiederkehrenden Anfällen mit flaccid paralysis bei febriler Erkrankung im Alter von 1,9, 3,3 und 5,7 Jahren (Zusatzdatei: Abbildung S1). In jeder Episode verschwanden die unwillkürlichen Bewegungen, während die generalisierte Lähmung einige Wochen andauerte. Elektroenzephalogramm (EEG) und MRT-Studien zeigten keine Anzeichen einer Enzephalopathie oder Neurodegeneration (Daten nicht gezeigt). Er hatte gelegentlich Anurie ohne Anzeichen von Lähmung oder Fieber, aber seine vesiko-rektalen Funktionen wurden als normal bewertet. Derzeit kann er nicht alleine stehen oder gehen, und seine tägliche Aktivität ist begrenzt, da er einen Rollstuhl verwendet (Abb. ). Seine verbalen Fähigkeiten sind durch Dysarthrie stark beeinträchtigt, aber er kann Sätze formulieren und mit einer Touch-Panel-Anzeige und einer Tastatur einstellige Berechnungen durchführen. Daher wurden seine Sprachwahrnehmung, sozialen Fähigkeiten und anderen kognitiven Funktionen als minimal beeinträchtigt angesehen. Er hatte keine arrhythmischen Episoden und zeigte keine abnormalen Merkmale auf der Elektrokardiographie. Nach dem Filtern der polymorphen Varianten aus dem WES-Datensatz identifizierten wir zwei de novo-Mutationen in den kodierenden Regionen von ATP1A3 (c.2266C > T:p.R756C) und TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) und eine intronische Deletion in C3 (c.1976-22_20TCTdel). Alle diese Mutationen wurden mit der Sanger-Methode validiert. Wir hielten die de novo-Missense-Mutation von ATP1A3 für wahrscheinlich pathogen, während die Auswirkungen der beiden anderen Ereignisse noch nicht bestimmt wurden. Die Varianzsequenz in ATP1A3 kodiert das Protein mit einer Aminosäuresubstitution von Arg756 mit Cys. Der Aminosäurerest befindet sich in einer konservierten Sequenz über Spezies und wurde mit den Programmen Polyphen-2 (), Sift () und Mutation Taster () als schädlich vorhergesagt (Zusatzdatei: Tabelle S5). Wir stellten außerdem sicher, dass diese Mutation bei mehr als 500 gesunden Individuen nicht vorhanden war. Über die gesamte Proteinstruktur von ATP1A3 () hinweg befindet sich der Aminosäurerest Arg756 in der Nähe der Verbindung der größten zytoplasmatischen Schleife und der fünften transmembranen Domäne. Die zuvor berichtete p.R756H-Mutation verursacht atypische Phänotypen von RPD []. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein weiterer Fall mit einer de novo p.R756C-Mutation ähnliche klinische Merkmale aufweist wie der vorliegende Fall []. Um die phänotypischen Spektren von ATP1A3-assoziierten Erkrankungen zu vergleichen, haben wir die klinischen Merkmale der berichteten Fälle und die von AHC, RDP und CAPOS (Tabelle ) zusammengefasst. Die drei Fälle mit p.Arg756-Mutationen zu Cys oder His wiesen alle die Kernsymptome von rezidivierender Enzephalopathie und akut entwickelter Lähmung auf, gefolgt von längerer Hypotonie, Dystonie und Choreoathetose. Wir haben auch überprüft, dass diese Fälle die gemischten Phänotypen von AHC, RDP und CAPOS aufwiesen. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass RDP-verursachende Mutationen mit einer instabilen Expression von mutierten ATP1A3-Proteinen in kultivierten Zellen assoziiert waren. Wir untersuchten daher, ob die p.R756C-Mutation von ATP1A3 in HEK293T-Zellen möglicherweise in geringerem Ausmaß exprimiert wird als das Wildtyp- und das typische AHC-verursachende mutierte Protein (p.D801N). Die Western-Blotting-Analyse zeigte, dass die Wildtyp- und die beiden mutanten ATP1A3-Proteine (p.D801 und p.R756C) in vergleichbaren Mengen exprimiert wurden (Abb. ).