Ein 22-jähriger Mann wurde in unser Krankenhaus zur Nierentransplantation aufgenommen. Er war das dritte von fünf Kindern, die nicht von ein und derselben Mutter stammen. Es gab keine Vorgeschichte von schwerer Neugeborenen-Gelbsucht. Purpura der unteren Extremitäten, Thrombozytopenie und Proteinurie traten ohne auslösende Ursache im Alter von 6 Jahren auf, und es wurde ein hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) diagnostiziert. Diese Episode ging spontan ohne Behandlung zurück, aber es kam zu wiederholten Rezidiven, und seine Nierenfunktion verschlechterte sich allmählich. Im Jahr 1990, im Alter von 22 Jahren, wurde eine Hämodialyse für das Endstadium der Nierenerkrankung (ESRD) begonnen, zusammen mit einem akuten zerebralen Infarkt. Nach 4 Monaten wurde eine leberspende-bedingte Nierentransplantation mit seiner Mutter als Spenderin durchgeführt. Die immunsuppressive Therapie umfasste Prednisolon (70 mg täglich), Cyclosporin (420 mg täglich), antilymphozyten-Globulin (1 g täglich) und Azathioprin (100 mg täglich). 7 Tage nach der Operation entwickelte er Thrombozytopenie (23,1 bis 1,8 × 104/μl) und hämolytische Anämie (Hb: 10,3 bis 8,2 g/dL), zusammen mit einem Anstieg des Serumkreatinins (1,1 bis 2,1 mg/dL), der Laktatdehydrogenase (LDH: 208 bis 785 IU) und des Gesamtbilirubins (0,4 bis 2,2 mg/dL). Haptoglobulin war auf 3,4 mg/dL gesunken. Die Serumspiegel von C3 und C4 waren ebenfalls gesunken (C3: 63,0 bis 51,7 mg/dL, Normalbereich; 83 bis 177 mg/dL, C4: 34,4 bis 22,9, Normalbereich; 15 bis 45 mg/dL). Die Aktivierung von HUS wurde vermutlich durch Cyclosporin verursacht, sodass es zu einer Umstellung auf Deoxyspergualin (200 mg täglich) kam. Nach einer Methylprednisolon-Pulstherapie (500 mg/Tag für 3 Tage) und einer Infusion von Frischgefrierblut (FFP) (800 ml × 5 Tage) ging HUS vorübergehend zurück. Es kam jedoch häufig zu einem erneuten Auftreten von HUS, sodass Azathioprin gegen Mizoribin ausgetauscht wurde und Muromonab-CD3 verabreicht wurde. Plasmaaustausch oder FFP-Infusion waren wirksam, um jeden einzelnen HUS-Episode zu beenden. Nach 50 Tagen trat eine Gehirnblutung auf, gefolgt von einer Magenblutung nach 90 Tagen. Dann kam es zu einem erneuten Auftreten von HUS mit Thrombozytopenie und hämolytischer Anämie, die gegen Plasmaaustausch oder FFP-Infusion refraktär war, und seine Nierenfunktion verschlechterte sich allmählich. Im Mai 1991 wurde die Nierentransplantation entfernt und die Hämodialyse wurde wieder aufgenommen. Die Untersuchung der resezierten Niere ergab Thrombosen, eine Schwellung der Endothelzellen und zahlreiche rote Blutkörperchen in den Glomeruli und kleinen Arterien (Abbildung). Nach einer Nephrektomie wurde eine jejunale Blutung durch eine arteriovenöse Malformation im Bereich der mesenterialen Arterie behandelt. Selbst nach Wiederaufnahme der Hämodialyse kam es bei jedem Mal, wenn seine Thrombozytenzahl spontan abnahm, zu vorübergehenden ischämischen Attacken und zerebralen Infarkten, die nach Infusion von FFP abnahmen. TTP wurde jedoch 1998 resistent gegen FFP. Da die Indium-Thrombozyten-Szintigraphie eine hohe Aufnahme in der Milz zeigte und seine Thrombozyten eine kurze Lebensdauer hatten (1,76 Tage), wurde eine Milzentfernung durchgeführt, um eine übermäßige Zerstörung der Thrombozyten zu verhindern. Danach traten 10 Jahre lang bis 2008 keine thrombotischen Episoden auf, die eine Infusion von FFP erforderten. Während dieser Remissionsperiode lag der Serumspiegel von C3 immer unter dem Normalwert und der Serum-C4-Wert war normal, während der C3-Wert mit jeder TTP-Episode weiter sank. Als im Alter von 39 Jahren erneut ein zerebraler Infarkt mit Thrombozytopenie auftrat, war die ADAMTS13-Aktivität im Plasma mit dem FRETS-VWF73-Assay [] weniger als 5 % des Normalwerts, während der ADAMTS13-Inhibitor negativ war (<0,5 Bethesda-Einheiten/ml) []; USS wurde diagnostiziert, weil er einen schweren Mangel an ADAMTS13-Aktivität ohne nachweisbaren Inhibitor in Verbindung mit den entsprechenden klinischen Kriterien aufwies. Obwohl die thrombotischen Episoden nach Infusion von FFP abnahmen, starb er plötzlich nach einer Hämodialyse im Jahr 2010 im Alter von 41 Jahren. Nach dem Tod des Patienten wurde die ADAMTS13-Aktivität und der Inhibitor in seinen Eltern mit einem chromogenen ELISA [] gemessen. Beide hatten eine ADAMTS13-Aktivität von etwa 30 % des Normalwerts und der Inhibitor war negativ. Nachdem die Zustimmung der Eltern eingeholt worden war, wurde eine genetische Analyse des Patienten und seiner Eltern mit Genehmigung der Ethikkomitees der Nara Medical University, des Nationalen Zentrums für Gehirn- und Herzkrankheiten und des Toranomon-Krankenhauses durchgeführt. Eine genetische Analyse des Patienten wurde im Nationalen Zentrum für Gehirn- und Herzkrankheiten mit DNA durchgeführt, die aus der resezierten Milz extrahiert wurde. Eine Analyse seiner Eltern wurde in der Abteilung für Bluttransfusionsmedizin der Nara Medical University durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass der Patient eine heterozygote Mutation von ADAMTS13 aufweist, die aus einer missense-Mutation im Exon 26 (c.T3650C, die zu p.I1217T führt) besteht, die er von seinem Vater geerbt hat, und einer missense-Mutation im Exon 21 (c.G2723A, die zu p.C908Y führt), die er von seiner Mutter geerbt hat. Diese Befunde bestätigten die Diagnose einer kongenitalen TTP (USS) (Abbildung). Es ist allgemein anerkannt, dass TTP mit Nierenfunktionsstörungen einhergeht, wobei Nierenversagen aufgrund von Schäden auftritt, die durch Mikrotrombus verursacht wurden, die sich aufgrund einer verminderten Plasma-ADAMTS13-Aktivität entwickeln. Die häufigsten Nierenmanifestationen von TTP sind Proteinurie und Hämaturie. Akute Niereninsuffizienz (ARF) betrifft 11 % der Patienten mit schwerer kongenitaler TTP und tritt häufig mit einer Verschlimmerung dieser Erkrankung wieder auf. [] Obwohl in vier Patientenserien mit erworbener TTP berichtet wurde, dass ARF seltener (0-9,7 %) auftritt, ist der Anteil der Patienten mit kongenitaler TTP, die eine regelmäßige Dialyse benötigen, unklar. Tsai et al. [] berichteten, dass fünf von neun Patienten mit USS zu ESRD mit Dialyse führten, und drei von ihnen hatten Episoden von ARF. Daher können wiederholte Episoden von ARF mit einer Verschlimmerung der Erkrankung einhergehen. Da die Infusion von Plasma bei akuten Exazerbationen von kongenitaler TTP wirksam ist, ist der Plasmaaustausch die Standardbehandlung. Bei Patienten mit rezidivierender und/oder refraktärer TTP kann eine Splenektomie wirksam sein. Der Mechanismus wird angenommen, dass eine Splenektomie die Autoantikörperproduktion durch Entfernung eines großen Reservoirs von B-Lymphozyten [] verringert, was eine vernünftige Erklärung für Patienten mit erworbener TTP und erhöhtem ADAMTS13-Inhibitor-Spiegel ist. Allerdings berichteten Snider et al. [] über einen Patienten mit rezidivierender und refraktärer kongenitaler TTP, der nach einer Splenektomie 4 Jahre lang in vollständiger klinischer Remission blieb. Bei unserem Patienten blieb die Remission der TTP 10 Jahre nach einer Splenektomie bestehen, aber die Wirkung war begrenzt. Der Mechanismus, durch den eine Splenektomie die kongenitale TTP verbessert, ist nicht bekannt, obwohl es möglich ist, dass bei unserem Patienten ein Zustand wie idiopathische Thrombozytopenie purpura (ITP) mit TTP koexistiert hat, da seine kurze Thrombozyten-Lebensdauer mit ITP vereinbar war. Da die TTP nach einer Splenektomie 10 Jahre lang in Remission blieb, ohne dass FFP benötigt wurde, zeigt dieser Fall, dass eine Splenektomie eine sinnvolle Option für rezidivierende/refraktäre kongenitale TTP sein kann. Es gab bisher nur einen Fallbericht über eine Nierentransplantation bei chronischer Niereninsuffizienz bei einem Patienten mit kongenitaler TTP, und die Transplantation zeigte aufgrund eines erneuten Auftretens der Erkrankung einen frühen Versagen []. In unserem Fall versagte die Transplantation auch aufgrund einer chronischen rezidivierenden TTP, und zwar nur 5 Monate nach der Transplantation. Daher ist eine Nierentransplantation bei ESRD bei Patienten mit kongenitaler TTP möglicherweise nicht sinnvoll. Mehrere Mutationen des ADAMTS13-Gens wurden bei angeborenem TTP berichtet. Es wird angenommen, dass bestimmte ADAMTS13-Mutationen unter bestimmten Ethnien häufiger auftreten []. Fujimura et al. [] untersuchten 43 USS-Patienten in Japan und fanden ADAMTS13-Mutationen, die typisch für japanische Patienten mit angeborenem TTP waren. Der Patient hatte p.C908Y mit mütterlicher Vererbung, was eine der häufigsten ADAMTS13-Mutationen bei japanischen Patienten ist []. Allerdings hatte der Patient auch p.I1271T (erbt von seinem Vater), was bisher bei japanischen Patienten nicht berichtet wurde, obwohl es mit der missense-Mutation, die von Park et al. [] bei einem koreanischen Patienten mit angeborenem TTP und einer damit einhergehenden Moyamoya-Erkrankung beschrieben wurde, übereinstimmt. Fujimura et al. [] berichteten, dass zwei von 43 Patienten mit angeborenem TTP zu ESRD mit Dialysebehandlung fortschritten. Einer von ihnen war homozygot für c.414 + 1G > A, während der andere heterozygot für c.1885delT (mütterliche Vererbung) und p.C908Y (mütterliche Vererbung) war. Diese Mutationen wurden jedoch auch bei einigen ihrer TTP-Patienten ohne Dialysebehandlung festgestellt. Tatsächlich hatten fünf der 43 Patienten die p.C908Y-Mutation, die in unserem Fall festgestellt wurde, aber nur einer von ihnen musste im Verlauf der Nachsorge Dialysebehandlung. Daher kam Tsai et al. [] zu dem Schluss, dass die Beziehung zwischen ADAMTS13-Mutation und der renalen Prognose weiterhin ungewiss ist [] In Bezug auf das Auftreten einer Nierenfunktionsstörung bei dieser Patientin ist es möglicherweise wichtig, sich auf das Komplementsystem zu konzentrieren. Ruiz-Torres et al. [] untersuchten Patienten mit thrombotischer Mikroangiopathie, die an einer angeborenen ADAMTS13-Mangel erkrankt waren, und Patienten mit ADAMTS 13-Inhibitoren, und sie berichteten, dass vier von sechs Patienten (66%) in der akuten Phase einen moderaten Rückgang von C3 aufwiesen, was auf eine Komplementaktivierung und -verzehr hindeutete. Sie stellten die Hypothese auf, dass Thrombus-Mikrotrombus-Patienten eine Aktivierung des alternativen Weges aufgrund eines ADAMTS13-Mangel-Heterozygoten verursacht haben. Außerdem berichteten Noris et al. [] über zwei Schwestern, die die gleichen kombinierten heterozygoten ADAMTS13-Mutationen hatten, wobei eine Schwester auch eine heterozygote Mutation des Gens für den Komplementfaktor H, einen Plasmabestandteil, der die Aktivierung des alternativen Weges hemmt, aufwies. Die zweite Schwester hatte eine schwere Erkrankung mit Nierenbeteiligung, die eine chronische Dialyse erforderte, und starb schließlich an einem Schlaganfall. Sie hatte einen unter normalen Werten liegenden Serum-C3-Wert und einen normalen Serum-C4-Wert. Außerdem hatte einer der vier angeborenen TTP-Patienten, die von Ruiz-Torres et al. berichtet wurden, einen unter normalen Werten liegenden C3-Wert, selbst in der Remission, und ihr Serum-Kreatinin-Wert lag bei 5,73 mg/dL, was auf eine ESRD hindeutete. Angesichts dieser Berichte könnte es sein, dass einige Patienten mit angeborenem TTP dauerhaft niedrige C3-Werte aufweisen, die mit einer schlechteren Nierenprognose einhergehen. Die Befunde in unserem Fall scheinen diese Hypothese zu unterstützen. Wenn ein dauerhaft depressiver C3-Wert und ein normaler C4-Wert, der auf eine selektiven Aktivierung des alternativen Weges hinweist, eine der Ursachen für eine schwere TTP sind, könnte das monoklonale Antikörper-Antilymphom eculizumab eine wirksame Behandlung für refraktäre TTP sein. Tatsächlich berichteten Chapin et al. [], dass eculizumab bei refraktärer TTP wirksam war, sodass eculizumab in unserem Fall eine gute Behandlungsoption gewesen sein könnte.