Ein 20-jähriger Patient bangladeschischer Herkunft wurde mit Polyarthritis in die Ambulanz unserer Rheumatologieabteilung überwiesen (Woche 0, Zeitleiste der Ereignisse in der Zusatzdatei: Abbildung S1). Beim ersten Besuch berichtete der Patient über Polyarthralgie, Müdigkeit und Belastungsdyspnoe über 3-4 Wochen. Gewichtsverlust, Halsschmerzen und ein nicht produktiver Husten waren seit 2 Monaten vorhanden, und er hatte eine Woche zuvor eine einmalige Episode mit erhöhter Temperatur. Der Patient war Nichtraucher und berichtete über keine früheren Erkrankungen, Allergien oder kürzliche Reisen. Er war 3 Jahre zuvor nach Österreich gezogen, und keiner der Haushaltsmitglieder hatte zu irgendeinem Zeitpunkt ähnliche Symptome. Bei der klinischen Untersuchung waren die proximalen Interphalangealgelenke (PIP), Metacarpofalangealgelenke (MCP) und Karpometakarpalgelenke (CMC) geschwollen und empfindlich, eine leichte proximale Muskelschwäche in den unteren Extremitäten wurde festgestellt. Die Haut über den PIP- und DIP-Gelenken zeigte eine minimale, nicht tastbare bräunliche Verfärbung, Schultern und Oberarme waren mit kleinen hyperkeratotischen Papeln bedeckt, das Gottron-Zeichen war vorhanden (siehe Abbildungen a-c). Laboruntersuchungen zeigten leicht erhöhte Werte von C-reaktivem Protein (CRP) 0,6 mg/dL, Ferritin 3933 μg/L, Aspartat-Aminotransferase (ASAT) 262 U/L, Alanin-Aminotransferase (ALAT) 240 U/L, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) 197 U/L, Lactat-Dehydrogenase (LDH) 575 U/L, Kreatin-Kinase (CK) 246 U/L und Aldolase 20,8 U/L. Positive IgG-Antikörper (Ab) ohne IgM-Ab gegen Zytomegalie-, Epstein-Barr-, Herpes simplex 1 und 2 und Varicella-Zoster-Viren wurden nachgewiesen. Ein Interferon-Releasing-Assay mit Mycobacterium tuberculosis ESAT-6- und CFP-10-Antigenen war nicht reaktiv. Die Immuno-Serologie ergab positive antinukleare Antikörper (ANA) mit feinem gesprenkelten Muster bei einem Titer von 1:320, anti-Ro-60-Antikörper bei 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) und, vor allem, anti-MDA-5-Antikörper bei 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). Die mikroskopische Untersuchung von mit Hämatoxylin-Eosin (H&E) gefärbten Hautschnitten ergab keratische Pfropfen in den dilatierten follikulären Ostia, ähnlich wie bei der Keratose pilaris (siehe Abbildung d). Außerdem gab es ein spärliches perivaskuläres lymphozytenreiches Infiltrat und eine ausgeprägte perifollikuläre Ablagerung von sauren Mucinen, wie sie bei der Alcianblau-Färbung sichtbar wurde (siehe Abbildung e). Computertomographie (CT) des Thorax (siehe Abbildungen I und II) in Woche 2 zeigte unscharfe, schlecht definierte Konsolidierungen und Bereiche mit Trübungen im Glaskörper in der Peripherie beider unterer Lungenlappen sowie eine leichte Verdickung der Bronchialwände und eine Leberfettleber. Aufgrund der respiratorischen und muskuloskeletalen Symptome, der klinisch und histologisch mit Dermatomyositis übereinstimmenden Hautveränderungen, der Labor- und Auto-Ab-Profile wurde ein mit MDA5 assoziierter hypomyopathischer Dermatomyositis mit interstitieller Lungenerkrankung (DM-ILD) vermutet. Der Patient wurde auf unsere Station zur Bronchoskopie mit Bronchoalveolar-Lavage (BAL), Muskelbiopsie und anschließender Einleitung einer immunsuppressiven Therapie aufgenommen. Bei Aufnahme wurde ein negativer rt-PCR-Test für SARS-CoV-2 erhalten. Eine MRT mit 3 Tesla und Gadoliniumkontrast ergab T2-fettgesättigte, bilaterale, hyperintensive Signaländerungen der beiden proximalen Oberschenkelmuskeln, die mit einer Myositis vereinbar sind (siehe Abbildung). In der Zwischenzeit hatten sich der Allgemeinzustand und die ersten Symptome des Patienten, einschließlich der Atemnot bei körperlicher Anstrengung, des Hustens und der Muskelschmerzen, spontan verbessert. Eine Glasfaser-Bronchoskopie in Woche 4 zeigte mehrere weiße noduläre Plaques, die sich vom Larynx bis zum größten Teil des Bronchialtrakts erstreckten (siehe Abbildung VII). Biopsien der Plaque-Läsionen zeigten ein subtiles, unspezifisches lympho- und granulozytisches Infiltrat, und die Lavage-Zytologie ergab eine gemischte zelluläre Alveolitis. Am ersten Tag nach der Bronchoskopie wurde der Patient subfebril und der routinemäßig durchgeführte SARS-CoV-2 rt-PCR-Test wurde erneut positiv mit einem Zyklus-Schwellenwert von 41,6 und einige Stunden später mit 40,2. Der SARS-CoV-2 rt-PCR aus dem BAL war negativ. Der Patient wurde unter Verdacht einer beginnenden SARS-CoV-2-Infektion isoliert und die Muskelbiopsie wurde verschoben. Der Zyklus-Schwellenwert sank nie unter 40, und alle SARS-CoV-2-Tests über die folgenden 3 Tage waren negativ. Daher wurde die Analyse von IgG-Antikörpern gegen SARS-CoV-2-Spike-Protein und Nukleokapsid-Antigene aus einer gespeicherten Biobank-Probe durchgeführt, die aus einem Zeitpunkt stammt, an dem noch keine PCR-Positivität festgestellt wurde. Beide getesteten Antikörper waren positiv, was auf eine frühere COVID-19-Infektion hindeutete. Bei einer weiteren spezifischen Untersuchung berichtete der Patient, dass er 2,5 Monate vor dem Besuch in unserer Klinik mehrere Stunden lang mit einem Freund zusammen ein Auto gefahren hatte, der am nächsten Tag positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurde. Der Patient erinnerte sich an eine erhöhte Körpertemperatur, Husten und allgemeine Schwäche nach der Autofahrt, die im Rückblick mit einem milden Verlauf von COVID-19 vereinbar war, aber er wurde nie auf SARS-CoV-2 getestet. Der Patient wurde zum Zeitpunkt des Besuchs nicht gegen SARS-CoV-2 geimpft. In den nächsten Tagen entwickelte die Patientin eine starke Dyspnoe mit einer Sauerstoffsättigung unter 85 % und benötigte eine intensivierte Sauerstofftherapie. Die erhöhten CRP- und LDH-Werte, begleitet von einem trockenen Husten, weckten den Verdacht auf eine Pneumocystis-Pneumonie (PCP). Vor der Verfügbarkeit der Ergebnisse aus den Untersuchungen auf Beta-D-Glucan, Galactomannan und PCR sowie der Kultur für Pneumocystis wurde mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol begonnen. Alle diese Ergebnisse waren negativ. Eine zweite diagnostische Bronchoskopie wurde durchgeführt und zeigte fortschreitende Bereiche von Leukoplakie und eine hoch anfällige Schleimhaut. Im BAL waren keine Pneumocysten oder anderen relevanten Erreger vorhanden. Die Lungenbiopsie ergab eine akute Bronchitis mit vollständiger Plattenepithel-Metaplasie und Befunde, die mit einer organisierenden Pneumonie (OP) oder einem diffusen alveolären Lungenläsionsbild (DAD) vereinbar waren, wie sie bei DM-ILD und COVID-bedingten ARDS (siehe Abbildung VIII) zu sehen sind. Eine Kontroll-CT der Brust in Woche 6 (siehe Abbildungen III und IV) zeigte eine Progression der Opazitäten und Konsolidierungen im Glaskörper beider unterer Lungenlappen sowie eine mediastinale Lymphadenopathie. Die Entstehung von Bläschen auf den Lippen und oropharyngeale Schmerzen weckten den Verdacht auf eine herpetiforme Infektion. Zusätzliche mikrobiologische Untersuchungen wurden angeordnet und angesichts der raschen Verschlechterung des allgemeinen und respiratorischen Zustands des Patienten wurde ein vielseitiger Ansatz mit einer Glukokortikoid-Impuls-Therapie (250 mg intravenöses Prednisolon), Acyclovir und einer fortgesetzten Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Therapie etabliert. Trotz dieser und der hochdosierten nasalen Sauerstofftherapie verschlechterte sich der respiratorische Zustand, sodass in Woche 7 die Verlegung auf die Intensivstation erforderlich wurde. Die kontinuierliche Verschlechterung des respiratorischen Zustands führte zu einer invasiven Beatmung. Die CRP- und IL-6-Werte stiegen übermäßig an (siehe "Zusätzliche Datei: Fig. S2"), während die procalcitonin innerhalb der normalen Grenzen blieb, was auf einen hyperinflammatorischen Zustand ohne relevante bakterielle Infektion hindeutete. Die Patientin erfüllte nicht die Kriterien für eine hämophagozytäre Lymphohistiozytose. Die Differentialdiagnose eines COVID-19-Rezidivs wurde ebenfalls in Betracht gezogen. Wir führten eine umfassende Literaturrecherche zu Therapien für RP-ILD bei DM [–] und COVID-19-Zytokin-Sturm und damit verbundenen Lungenverletzungen [–] durch, die bis März 2021 verfügbar war. Nach einer interdisziplinären Diskussion setzten wir hochdosierte Glukokortikoide fort und begannen mit Cyclophosphamid und Tacrolimus aufgrund des raschen Fortschreitens der Erkrankung. Colchicin wurde aufgrund des hyperinflammatorischen Zustands hinzugefügt. Die Verabreichung von Caspofungin, Piperacillin/Tazobactam und Doxycyclin zur Infektionsvorbeugung unter starker Immunsuppression folgte. Intravenöse Immunglobuline sowie Tocilizumab und JAK-Inhibitoren wurden diskutiert. Da die aggressive immunsuppressive Kombination ohne den gewünschten Effekt blieb und es ernsthafte Bedenken hinsichtlich des möglichen Schadens einer weiteren Eskalation gab, führten wir keine weitere Immunsuppression durch, für die wir zum Zeitpunkt des Ereignisses nur unzureichende Beweise hatten. Trotz hoher Beatmungsanstrengungen war die Einleitung einer venovenösen extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) unvermeidbar. Angesichts der fulminanten diffusen bilateralen Lungenläsionen und des jungen Alters des Patienten war die Aufnahme in die Liste für eine hoch dringende Lungentransplantation die Ultima ratio. Nach einer kurzen Wartezeit wurde dem Patienten ein kompatibles Organ zugewiesen, und die Transplantation wurde nach 4,5 Wochen auf ECMO in der 11. Woche erfolgreich durchgeführt. Die primäre Organfunktion war hervorragend, und die ECMO konnte nach dem Eingriff entfernt werden. Die pathologische Untersuchung der H&E- und SFOG-Trichrom-gefärbten Abschnitte des explantierten Organs zeigte eine ausgedehnte Fibrose mit einem gemischten Muster aus organisiertem diffusem alveolären Lungengewebe und organisierender Pneumonie (siehe Abbildungen a, b). Außerdem waren thrombotische Okklusionen mehrerer Gefäße vorhanden, was mit einer COVID-19-assoziierten Lungenerkrankung und einer myositis-assoziierten ILD vereinbar ist. Eine Standard-Dreifach-Immunsuppression, einschließlich Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil sowie Glukokortikoiden, wurde etabliert. Die Atemwegs-Situation verbesserte sich stetig, und der Patient konnte schnell abgestillt werden. Eine frühe Physiotherapie trug zur raschen Genesung des Patienten bei, und er wurde in ein Rehabilitationszentrum und in die weitere ambulante Versorgung überwiesen. Ein Monat nach der Lungentransplantation wurde das Antikörperprofil für ANA- und anti-MDA5-Ab negativ, die anti-Ro-60-Ab waren nur marginal erhöht (12 U/ml). Bei der Nachuntersuchung fünf Monate nach der Transplantation waren ANA, anti-Ro-Ab und anti-MDA5-Ab negativ. Die Patientin berichtete bei der Nachuntersuchung zwölf Monate nach der Lungentransplantation keine Symptome. Mit Hilfe der Sequenzierung des gesamten Exoms untersuchten wir die genetische Prädisposition für den „Myositis“-Phänotyp gemäß der Human Phenotype Ontology (HPO) und der Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)-Datenbank sowie die Häufigkeit einer Sequenzänderung in der Bevölkerung gemäß den Erkenntnissen verschiedener Datenbanken. Eine erweiterte Analyse der assoziierten Gene (siehe "Zusätzliche Datei: Supplement 3") ergab keine pathogene Mutation bei unserer Patientin. Eine HLA-Typisierung vor der Transplantation wurde ebenfalls durchgeführt.