Dieser Patient war ein 22-jähriger Mann mit B-ALL, der vor der Aufnahme in unser klinisches Protokoll mit TanCAR-T 19-Zellen einen Rückfall der B-ALL mit mehr als 100 × 109/l WBC-Zählung und normalem Karyotyp erlitt. Er wurde im Januar 2016 mit B-ALL mit mehr als 100 × 109/l WBC-Zählung und normalem Karyotyp diagnostiziert. Er erlitt hämorrhagische Zystitis und akute GVHD im Stadium 1 innerhalb von 2 Monaten nach der haplo-HSCT von seinem Vater. Er erlitt eine hämorrhagische Zystitis und akute GVHD im Stadium 1 innerhalb von 2 Monaten nach der haplo-HSCT von seinem Vater. Er erlitt eine hämorrhagische Zystitis und akute GVHD im Stadium 1 innerhalb von 2 Monaten nach der haplo-HSCT von seinem Vater. Er erlitt eine hämorrhagische Zystitis und akute GVHD im Stadium 1 innerhalb von 2 Monaten nach der haplo-HSCT von seinem Vater. Er erlitt eine hämorrhagische Zystitis und akute GVHD im Stadium 1 innerhalb von 2 Monaten nach der haplo-HSCT von seinem Vater. 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Er erlitt eine hämorrhagische Zystitis und akute GVHD im Stadium 1 innerhalb von 2 Monaten nach In diesem Fall könnten andere Therapien, einschließlich TanCAR-T 19/22-Zellen, anstelle einer Erhaltungschemotherapie oder einer erneuten Infusion von CAR-T 19-Zellen eine mögliche Behandlungsoption für diesen Patienten darstellen, da die Reaktion auf die Erhaltungschemotherapie und die geringe Persistenz der infundierten CAR-T 19-Zellen schlecht waren. Die höhere Tumorlast und das kurze Intervall nach Absetzen der Steroide erhöhten jedoch das Risiko eines Scheiterns der Erzeugung autologer CAR-T-Zellen. Die aus Spenderzellen gewonnene TanCAR-T 19/22-Zelltherapie war ein optimaler Ansatz, um dieses Problem zu überwinden, aber wie bekannt, sollten haplo-CAR-T-Zelltherapien nicht routinemäßig bei Patienten mit vorangegangener GVHD empfohlen werden, die Steroide hauptsächlich aufgrund der erhöhten Gefahr einer GVHD-Reaktivierung benötigen. Nach sorgfältiger Abwägung der klinischen Vorteile und Risiken der zweiten haplo-CAR-T-Zellinfusion wurde er in unser klinisches Compassionate-Use-Protokoll mit haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen aufgenommen. Sein Vater unterzog sich einer Apherese, und die mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) wurden verwendet, um die TanCAR-T 19/22-Zellen zu erzeugen. Er erhielt eine zytoreduktive Chemotherapie mit Vindesine 4 mg und fünf täglichen Dosen von 80 mg Methylprednisolon und drei täglichen Dosen von 3 g Hydroxyurea, gefolgt von einer lymphoproliferativen Chemotherapie mit Idarubicin in einer Gesamtdosis von 30 mg und einer Gesamtdosis von 3 g Cyclophosphamid. Die geplante Knochenmarksaspiration nach der oben erwähnten Chemotherapie und vor der Infusion von haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen wurde aufgrund der schlechten Compliance des Patienten nicht durchgeführt. Zwei Tage später wurde er mit haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen in einer Gesamtdosis von 4,72 × 106 TanCAR-T 19/22-Zellen pro Kilogramm (3,05 × 107 T-Zellen pro Kilogramm, 15% Transfektionseffizienz) behandelt, die über fraktionierte Dosierung (D0, 30%; D1, 70%) verabreicht wurden, um die Sicherheit zu gewährleisten. Die Materialien und Methoden, die bei der Produktion von TanCAR-T 19/22 verwendet wurden, wurden zuvor beschrieben [–], mit Ausnahme des Konstrukts des CAR und der Quelle der PBMCs, die für die Herstellung der TanCAR-T 19/22-Zellen verwendet wurden. TanCAR-19/22 war ein Tandem-CAR-Molekül, bestehend aus einem anti-CD22-scFv, das aus dem Maus-mAb m971 [] und einem anti-CD19-scFv, das aus dem Maus-mAb FMC63 [] stammt, die in einem Tandem zusammengefügt wurden, sowie aus dem menschlichen CD8α-Hinge- und Transmembran-Domein und den menschlichen CD137- und CD3ζ-Signaldomeinen. Ein Schema von TanCAR-19/22 ist in Abbildung a dargestellt. Die PBMCs, die für die Herstellung der TanCAR-T 19/22-Zellen verwendet wurden, wurden durch Leukapherese und nicht durch frisches peripheres Blut (PB) gesammelt. Die Durchflusszytometrie wurde zur Bestimmung der TanCAR-19/22-Transfektionseffizienz und zur Quantifizierung der haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen in klinischen Proben unter Verwendung eines Biotin-SP-AffiniPure Goat Anti-Mouse IgG, F (ab') 2 Fragment Specific (Jackson ImmunoResearch, USA) und eines PE Streptavidin-Antikörpers (BD Biosciences, USA) verwendet. Die haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen in klinischen Proben wurden auch mit qPCR gemessen, wie beschrieben []. Das Ausmaß der Spender-Engraftment in klinischen Proben wurde durch die Verwendung von Short-Tandem-Repeat-Amplifikation und Fluoreszenz-Kennzeichnung-Multiplex-PCR in Kombination mit Kapillarelektrophorese bewertet, wie beschrieben. Serum-Interleukin (IL)-2, IL-6, IL-8 und IL-10 sowie Tumornekrosefaktor-α-Spiegel wurden in Chargen analysiert, wie beschrieben []. Vor dem Protokoll mit haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen zeigte sich im BM ein Überwiegen von Blasten mit fehlenden normalen BM-Vorläufern. Die Durchflusszytometrie des BM am 14. Tag nach der Infusion mit haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen ergab, dass 0,73 % der restlichen Knochenmarksblasten verblieben waren. Diese restlichen leukämischen Blasten wiesen das CD34+-CD10+-CD22+-CD38+-CD33+-CD19-CD20-Expressionsmuster auf, das durch die Durchflusszytometrie am 28. Tag ohne weitere Therapie nicht mehr nachweisbar war (Abb. a). Da sich die Thrombozytenzahl und die absolute neutrophile Zahl bis zum 28. Tag nicht vollständig erholten, erreichte dieser Patient am 28. Tag nach der Infusion einen MRD-CRi. An den BM-Scheiben oder an der Durchflusszytometrie wurden in den darauf folgenden 14 Monaten keine Blasten mehr nachgewiesen (Abb. b und zusätzliche Datei: Abbildung S1). Das BM erlangte am 56. Tag die normale hämatopoetische Funktion zurück, mit Ausnahme der Thrombozytenzahl, die bis zum Zeitpunkt dieses Berichts noch nicht wieder auf ein Niveau von 36 × 109/l angestiegen war. Am 14. Tag nach der Infusion wurde ein vollständiger Spenderchimärismus festgestellt, der danach stabil blieb. Nach der Infusion vermehrten sich die haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen und erreichten am Tag 12 einen Höhepunkt mit 30,7 % der zirkulierenden T-Zellen, gefolgt von einer Kontraktionsphase mit einem niedrigen Niveau von 0,45 % der zirkulierenden T-Zellen am Tag 28. Dies fiel mit der Eliminierung der zirkulierenden B-Zellen zusammen, die am Tag 28 durch Durchflusszytometrie fast nicht mehr nachweisbar waren. Haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen waren noch immer messbar mit einem niedrigen Niveau von 2,29 % der zirkulierenden T-Zellen, und die zirkulierenden B-Zellen hatten sich bis zum Zeitpunkt dieses Berichts noch nicht erholt. Haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen waren auch durch Durchflusszytometrie an allen Zeitpunkten der Reaktionsevaluierung im BM, das bei der Reaktionsevaluierung erhalten wurde, messbar, und chronische B-Zell-Aplasie wurde dokumentiert. Eine allgemeine Übereinstimmung zwischen der Vermehrung und Persistenz von haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen in PB, die durch Durchflusszytometrie und qPCR gemessen wurden, wurde beobachtet. Zum Zeitpunkt dieses Berichts war TanCAR-19/22-DNA noch immer durch qPCR mit 1134 und 396 Kopien pro Mikrogramm DNA in PB und BM nachweisbar. Nach der Infusion von haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen erlebte er einen Grad 3 CRS, der nach der UPenn-Bewertungsskala bewertet wurde [, ]. Innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von haplo-TanCAR-T 19/22-Zellen trat ein Fieber von bis zu 38,8 °C auf, das 11 Tage anhielt und am 12. Tag nach der Behandlung mit einer niedrigeren Tocilizumab-Dosis von 160 mg (1,6 mg/kg) und Etanercept 50 mg am 8. Tag abfiel. Mehrere Serum-Zytokine waren innerhalb von 7 Tagen nach der Infusion deutlich erhöht und fielen am 41. Tag wieder auf den Ausgangswert zurück, wobei die Interleukin (IL)-6-Spiegel am 11. Tag mit 3377 pg/mL (88-fach über dem Ausgangswert) ihren Höhepunkt erreichten. Die Aspartat-Aminotransferase und die Lactat-Dehydrogenase waren 8 bis 10 Tage nach der Infusion deutlich erhöht, erreichten am 12. Tag einen Höhepunkt mit 1529,1 U/L (38-fach über dem oberen Normalwert) bzw. 2027,8 U/L (13-fach über dem Ausgangswert) und fielen am 21. Tag mit bester unterstützender Pflege wieder auf den Ausgangswert zurück. Er zeigte auch eine Gerinnungsstörung mit verlängerter aktiver partieller Thromboplastinzeit, erhöhte D-Dimere und erniedrigte Fibrinogenkonzentrationen sowie ein kapillares Leck mit Hypoalbuminämie Grad 2 trotz intensiver Proteinergänzung während des CRS, die sich am 23. Tag zurückbildete. Die zuvor unter Kontrolle gebrachte akute GVHD des Hautstadiums 3 wurde reaktiviert und entwickelte sich rasch zu einer GVHD des Hautstadiums 4 mit neu aufgetretenen lokalen Hautulzera, insbesondere in der Haut des Skrotums und der Mundschleimhaut, 11 Tage nach der Infusion von haplo-TanCAR-T-19/22-Zellen (Abb. a). Die Konzentration des Gesamtbilirubins im Serum stieg ab dem 12. Tag kontinuierlich an und erreichte am 21. Tag 134 μmol/l (Abb. b). Aufgrund der rasch fortschreitenden GVHD-Manifestationen der Haut und der Beteiligung der Leber wurde ab dem 21. Tag eine niedrigere Dosis Methylprednisolon in einer Initialdosis von 20 mg täglich mit anschließendem Absetzen in dem Bemühen, die Vorteile und Risiken einer systemischen Immunsuppression auszubalancieren, verabreicht und ab dem 39. Tag abgesetzt. Der Hautausschlag und das Gesamtbilirubin im Serum verbesserten sich nach diesen Behandlungen deutlich. Die GVHD-Manifestationen des Stufens 3, die hauptsächlich Diarrhoe umfassten, traten jedoch ab dem 50. Tag auf, und das Gesamtbilirubin im Serum stieg erneut an, was auf eine akute GVHD des Grades 3 hindeutete. Sechzehn Dosen Methylprednisolon 20 mg pro Tag wurden ab dem 78. Tag erneut verabreicht, wobei Diarrhoe und Gesamtbilirubin im Serum unter Kontrolle waren. Dieser Patient zeigte anschließend eine moderate chronische GVHD, die sich hauptsächlich als Sklerodermie, Diarrhoe und Gewichtsverlust manifestierte. Eine anhaltende Thrombozytopenie mit einer Thrombozytenzahl zwischen 15 × 109 und 43 × 109/l ohne Thrombozytentransfusion konnte als Manifestation einer chronischen GVHD im Rahmen der Rekonstitution der normalen Hämopoese anerkannt werden. Die systemische immunsuppressive Behandlung wurde innerhalb von 2 Monaten mit 4 mg Methylprednisolon jeden zweiten Tag und 5 mg Methotrexat wöchentlich und 1 mg Sirolimus täglich als Mindestdosis ab dem 154. Tag bis zum Zeitpunkt dieser Berichterstattung (Abb. b) fortgesetzt, wobei die chronische GVHD unter Kontrolle blieb.