Wir beschreiben den Fall einer 25-jährigen Frau (Körpergewicht 43 kg), die absichtlich eine Überdosis von 5,9 g Koffein (übliche klinische Dosis 0,2–0,9 g/Tag) als Suizidversuch nahm und als Notfallpatientin in das Kyoto Medical Center eingeliefert wurde. Die Patientin, die in der Vergangenheit an neurotischer Depression litt, nahm möglicherweise gleichzeitig Lorazepam, Quetiapin, Risperidon und Trazodon (Dosierungen unbekannt) ein. Die klinischen Laborergebnisse für diesen Fall sind in der Tabelle dargestellt. Die Patientin gab ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie und zur Veröffentlichung. Der Ethik-Ausschuss des Kyoto Medical Center genehmigte diese Studie (18–018). Bei der Aufnahme lag der Bewusstseinszustand des Patienten, der anhand der Glasgow Coma Scale bewertet wurde, bei 3 (Augen), 5 (verbal) und 6 (motorisch) (E3V5M6) mit einer Atemfrequenz von 16 Atemzügen/min, einer Körpertemperatur von 36,6 °C, einem Blutdruck von 113/72 mmHg, einer Herzfrequenz von 83 bpm und einer QT-Verlängerung auf dem Elektrokardiogramm mit einem QTc-Wert von 491 ms. Die Laborwerte zeigten eine Hypokalämie, Hyperglykämie und Hyperlaktatazidämie. Dem Patienten wurde Bicarbonat-Ringer-Lösung und Kaliumchlorid verabreicht, aber keine Aktivkohle und keine künstliche Dialyse. 24 Stunden nach der Aufnahme hatte sich der Bewusstseinszustand des Patienten auf E4V5M6 mit einem reduzierten QTc-Wert von < 430 ms verbessert. Der Patient lehnte eine endoskopische Untersuchung wegen Verdacht auf ein Ulcus esophagale aufgrund der Koffeinaufnahme ab; infolgedessen wurde Lansoprazol verabreicht. Der Patient wurde am dritten Tag nach der Aufnahme entlassen, nachdem sich die anormalen Vitalzeichen normalisiert hatten. Wir haben die Plasmakonzentrationen von Koffein und seinem Hauptmetaboliten Paraxanthine sowie die anderen Arzneimittel gemessen und auch Konzentrationsprofile von Koffein und seinem Metaboliten nach der Selbstverabreichung einer oralen Überdosis (5,9 g) generiert. Die Ergebnisse sind in der Abbildung dargestellt. Die nach der Überdosis gesammelten Plasmaproben wurden pharmakokinetisch analysiert. Nach der Entproteinierung mit drei Volumina Methanol wurden die Plasmakonzentrationen von Koffein und Paraxanthine mit einer Flüssigchromatographie unter Verwendung eines Gradienten-Elutionsprogramms quantifiziert, gefolgt von einer Tandem-Massenspektrometrie [] gemäß den zuvor beschriebenen Methoden [] mit leichten Modifikationen. Ein API4000 Tandem-Massenspektrometer (AB Sciex, Framingham, MA, USA) wurde im positiven Ionen-Elektrosprühmodus verwendet und direkt mit einem Shimadzu LC-20 AD-System mit einer C18-Oktadecylsilan-Säule (XBridge, 3,5 μm, 2,1 mm × 150 mm, Waters, Milford, MA, USA) verbunden. Die Bedingungen für die Flüssigchromatographie von Koffein und Paraxanthine waren wie folgt: Lösungsmittel A war 0,1 % Ameisensäure in Wasser und Lösungsmittel B war 0,1 % Ameisensäure in Methanol. Das folgende Gradientenprogramm wurde mit einer Flussrate von 0,20 ml/min verwendet: 0–1 min, Halt bei 5 % B; 1,1–17 min, linearer Gradient von 5 % B bis 100 % B (v/v); 17,1–21 min, Halt bei 100 % B; und 21,1–24 min, Halt bei 5 % B. Die Kolbentemperatur wurde auf 40 °C gehalten. Die vorbereiteten Proben (2,0 μl) wurden mit einem Auto-Probennehmer injiziert. Koffein und Paraxanthine wurden unter Verwendung der Übergänge m/z 195 → 138 bzw. m/z 181 → 124 mit 13C-Koffein als internem Standard (m/z 198 → 140) quantifiziert. Unter diesen Bedingungen waren die Koffein- und Paraxanthine-Konzentrationen im Plasma messbar bei Konzentrationen ≥10 ng/ml und nachweisbar bei Konzentrationen ≥1,0 ng/ml. Die inter- und intra-assay-Variabilität für Koffein- und Paraxanthine-Bestimmungen lag innerhalb von 15 % der Koeffizienten der Variation. Echtes Koffein und Paraxanthine wurden von Fujifilm Wako Pure Chemicals, Osaka, Japan, gekauft und 13C-Koffein wurde von Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA, erhalten. Die Plasmakonzentrationen von Quetiapin, Trazodon und Risperidon, die gleichzeitig mit dem Koffein eingenommen wurden, wurden auch wie zuvor beschrieben [] bestimmt. Abbildung B zeigt die gemessenen Plasmakonzentrationen von Koffein und seinem Hauptmetaboliten Paraxanthin zusammen mit den PBPK-modellierten Konzentrationsprofilen des Arzneimittels, das im vorliegenden Fall selbst verabreicht wurde. Die Plasmakonzentrationen von Koffein und Paraxanthin waren 12, 20, 30 und 56 Stunden nach einer oralen Überdosis von 5900 mg 100 bzw. 7,3 μg/ml, 81 bzw. 9,9 μg/ml, 63 bzw. 12 μg/ml und 21 bzw. 14 μg/ml. Messungen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel ergaben einen Quetiapin-Plasmaspiegel von 10 ng/ml 12 Stunden nach der Verabreichung, mit nachweisbaren (≥0,10 ng/ml) Spuren nach 20-56 Stunden, möglicherweise nach einer ungefähr normalen Dosis von 25 mg Quetiapin []. Plasma-Trazodon-Spiegel von 50 und 17 ng/ml nach 12 bzw. 20 Stunden nach der Verabreichung wurden ebenfalls bestimmt, mit nachweisbaren (≥0,10 ng/ml) Spuren nach 30 bzw. 56 Stunden, möglicherweise nach einer ungefähr normalen Dosis von 50 mg Trazodon [], wie durch unser vorheriges Simulationssystem [, ] beurteilt. Ebenso wurden nachweisbare Spuren von Risperidon (~ 0,10 ng/ml) im Plasma gefunden, aber die Konzentration konnte nicht bestimmt werden (Daten nicht gezeigt). Ein schneller Urintest zum Nachweis von Benzodiazepinen (Triage DOA, Sysmex, Kobe, Japan) zeigte in diesem Fall einen geringfügig falsch positiven Wert. Wir berichten auch über die Plasmakonzentrationsprofile für Koffein und Paraxanthin, die durch PBPK-Modellierung generiert wurden. Basierend auf den berichteten Blutkonzentrationen bei gesunden Probanden, die oral mit einer normalen therapeutischen Dosis [,, ] behandelt wurden, wurde ein vereinfachtes PBPK-Modell für Koffein, das aus dem Darm, der Leber, den Nieren und dem zentralen Kompartiment besteht, wie zuvor beschrieben [,, ] erstellt. Die Anfangswert für die absorbierte Fraktion × intestinale Verfügbarkeit (F·F) und die hepatische Clearance (CLh) wurden aus den Eliminationskonstanten in empirischen Ein-Kompartiment-Modellen geschätzt. Die Konstanten für die Absorptionsrate (ka), das Volumen des systemischen Kreislaufs (V1) und die hepatische intrinsische Clearance (CLh,int) mit Standardabweichungen (als Parameter für die PBPK-Modelle) wurden durch Anpassung mit nichtlinearen Regressionsanalysen bestimmt. Diese endgültigen Parameter sind in Tabelle dargestellt. Das resultierende System von Differentialgleichungen wurde gelöst, um die Konzentrationen von Koffein und seinem Metaboliten (mit dem Index m gekennzeichnet) für den Patienten mit Überdosis in der aktuellen Studie zu erhalten: Xg, Ch, Cr und Cb sind die Mengen der Verbindung im Darm- und Leber-, Nieren- und Blut-Substratkonzentrationen. V und Vr sind die Leber- (1,5 l) und Nieren- (0,28 l) Volumina und Qh/Qr sind die Blutflussraten der systemischen Zirkulation zu den Leber- bzw. Nieren-Kompartimenten (96,6 l/h). Eine vollständige PBPK-Modellsimulation von Koffein wurde auch mit koffeinspezifischen physikochemischen Parametern mit dem Simcyp-Simulator Version 20 (Certara UK, Simcyp Division, Sheffield, UK) durchgeführt, wobei die kürzlich beschriebenen modifizierten Populations-Parameter verwendet wurden.