Im Dezember 2013 wurde ein 64-jähriger Mann wegen einer sich verschlechternden Asthenie und Bauchschmerzen ins Krankenhaus eingeliefert. Die Krankengeschichte entfachte ein chirurgisch behandeltes pT1 pN0 cM0 linksseitiges, klarzelliges Nierenkarzinom im Jahr 2005 und eine Rektosigmoid-Resektion für ein koloniales niedriggradiges tubuläres Adenom im Jahr 2008. Die Familiengeschichte war positiv für Gehirn- und hämatologische Tumore, die nicht anderweitig in Verwandten zweiten Grades angegeben wurden. Bei der Aufnahme als stationärer Patient in eine Abteilung für Allgemeinmedizin eines Gemeindehospitals ergaben Blutuntersuchungen eine Mikrozytoische Anämie Grad 2, und die Bauchradiographie zeigte Anzeichen einer Subokklusion. Die Koloskopie ergab eine neoplastische Läsion auf der rechten Seite. Eine Biopsie dokumentierte ein Adenokarzinom mit einer muzinösen Komponente. Die präoperative Gesamt-Computertomographie (CT) des Körpers, einschließlich Hals, Brust, Bauch und Becken, zeigte eine Verdickung der rechten Darmwand und diffuse peritoneale Knoten mit einem maximalen Durchmesser von bis zu 6 cm. Im Dezember 2013 wurde bei der Patientin eine palliative rechte Hemikolektomie und eine diagnostische Resektion eines peritonealen Knotens durchgeführt, letztere nur mit diagnostischer und bestätigender Absicht. Die Abbildung fasst den gesamten klinischen Verlauf im Zeitverlauf zusammen. Die makroskopische Pathologie ergab eine 9 cm große Masse, die das Kolon vollständig verschloss. Die pathologischen Befunde bestätigten die Diagnose eines Adenokarzinoms mit dem Vorhandensein heterogener phänotypischer Bereiche von muzinösem (40 % des neoplastischen Bereichs) und signetringförmigen Differenzierung (pT4 pN2b [7 metastatische Lymphknoten von 10 untersuchten], pM1c; Stadium IVC). Die routinemäßigen molekularen Untersuchungen ergaben eine G12D KRAS-Mutation, während die NRAS-, BRAF- und PIK3CA-Gene Wildtyp-Status aufwiesen (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italien). Eine erneute CT-Untersuchung des gesamten Körpers nach der Operation bestätigte das Vorhandensein großer peritonealer Knoten (im rechten unteren, linken oberen und unteren Abdomen), während keine anderen Läsionen festgestellt wurden. Die CEA- und CA19.9-Werte lagen innerhalb der normalen Werte. Im Februar 2014 wurde die Patientin mit FOLFIRI plus Bevacizumab behandelt. Die Verträglichkeit war gut, und bei der ersten erneuten Untersuchung nach 4 Zyklen wurde ein teilweiser Ansprechen dokumentiert. Insgesamt wurden 12 Zyklen der Therapie mit regelmäßigen radiologischen Untersuchungen alle 8 Wochen durchgeführt, die ein anfängliches Ansprechen bestätigten. Im September desselben Jahres zeigte ein CT-Scan eine deutliche peritoneale Progression der Erkrankung mit einer Vergrößerung der bekannten Läsionen und dem Auftreten neuer Läsionen. Im November 2014 wurde dann eine zweite Linie mit FOLFOX gestartet. Trotz einer guten Verträglichkeit und ohne Behandlungsreduktionen oder -verzögerungen ergab eine CT-Scan-Neubewertung im Januar 2015 eine fortschreitende Erkrankung mit dimensionalen Zunahmen der Knoten an der vorderen Bauchwand und dem Auftreten von retroperitonealen Lymphknoten. Nach einer ausführlichen Diskussion über zusätzliche Behandlungsoptionen empfahlen die behandelnden Ärzte nur die bestmögliche unterstützende Behandlung. Die Patientin wurde im Mai 2015 an unser Krebszentrum überwiesen. Um die molekulare Bewertung des Tumors abzuschließen, wurde der MMR-Status untersucht. Die immunhistochemische Analyse des MMR-Proteins (d. h. MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6; Dako, Glostrup, Dänemark) [] des rechtsseitigen Kolon-Tumors zeigte ein ungewöhnliches Muster mit großen Bereichen (fast 50 % des Tumors) mit dMMR-Charakter, die durch den vollständigen Verlust der gekoppelten MLH1/PMS2-Koexistenz mit Bereichen mit erhaltener MLH1/PMS2-Immunreaktivität gekennzeichnet waren. Aufgrund der außergewöhnlichen Befunde wurden die verschiedenen Bereiche makrodissektiert und separat auf MSI getestet (Titano-Kit, Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italien), was die vorherigen immunhistochemischen (IHC) Ergebnisse bestätigte. Um den Fall klar und umfassend zu beschreiben, wurden auch die erste endoskopische Biopsie und die peritoneale metastatische Knotenprobe mit IHC- und molekularer Analyse untersucht. Die endoskopische Biopsie zeigte ein homogenes Muster der Kompetenz in MMR (pMMR) (Abb. c), während die peritoneale Läsion den vollständigen Verlust von MLH1/PMS2 (Abb. d) zeigte. Auch hier bestätigte der MSI-Test den Mikrosatelliten-Stabilitätsstatus (MSS) der Biopsie und den MSI-High-Status der peritonealen Knotenprobe. Wir haben die molekulare Landschaft dieser MMR-Heterogenität weiter charakterisiert, indem wir eine integrierte WGS- und RNA-seq-Analyse (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) von mikrodissektierten Bereichen des Tumors gemäß ihren unterschiedlichen MMR/MSI-Status durchgeführt haben. Beide Komponenten wiesen die p.G12D KRAS-Mutation und einen CMS2-Status gemäß der von Guinney und Kollegen vorgeschlagenen Klassifizierung auf.[] Die dMMR-Komponente wies eine hohe exonale Tumormutationsbelastung (TMB) mit 11,0 Mutationen pro Megabase, 0,78 % instabilen Loci (die einem instabilen Mikrosatellitenstatus entsprechen) und eine hohe Expression von IDO, CTLA-4 und PD-1 auf (Zusatzdatei). Die pMMR-Komponente wies eine geringe exonale Tumormutationsbelastung (TMB) mit 5,2 Mutationen pro Megabase, 5,4 % instabilen Loci (die einem MSS-Status entsprechen) und eine hohe Expression von IDO und TIM-3 auf (Zusatzdatei). Es wurden keine MMR-Genmutationen (Tumor oder Keimbahn) identifiziert, was zu der Annahme führte, dass es sich um einen Proteinverlust aufgrund einer MLH1-Promotermethylierung handelte. Angesichts des MSI-High-Status der metastatischen Probe entschied sich das multidisziplinäre Tumorboard im Juni 2015 für die Behandlung mit ICI, ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Nach 4 Zyklen ergab eine Thorax-Abdomen-CT eine 32%-ige Reduktion der Durchmesser der Zielläsionen, d. h. ein partielles Ansprechen gemäß RECIST-Kriterien 1.1. Seitdem wurde die Patientin alle 2 Wochen mit Nivolumab-Monotherapie weiterbehandelt. Es traten keine unerwünschten Ereignisse auf. Im November 2018, nach 84 Zyklen und 41 Monaten der Krankheitskontrolle, ergab eine CT einen Größenzuwachs des linken antero-inferioren peritonealen Knotens (85 vs. 69 mm), der erneut biopsiert wurde und einen dMMR/MSI-High-Status aufwies. Nachdem sich die Erkrankung während der Behandlung mit ICI weiterentwickelt hatte, wurde der Patient mit Regorafenib behandelt. Er tolerierte die Behandlung gut, berichtete über keine Nebenwirkungen, keine Veränderungen in den Laboruntersuchungen und eine Verbesserung des ECOG-PS (von 1 auf 0). Bei der erneuten Beurteilung der Thorax-Abdomen-CT nach 8 Wochen der Behandlung waren die beiden bilateralen unteren Peritoneumsknoten auf die maximale Durchmesser reduziert (42 vs. 50 mm bzw. 40 vs. 85 mm), und die Knoten, die an die Rekto-Sigmoid-Gegend anlagen, zeigten Zeichen einer Aushöhlung, die mit dem nekrotischen Prozess vereinbar waren. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts wird die Behandlung mit Regorafenib noch fortgesetzt.