2015 stellte sich eine zuvor gesunde 26-jährige Frau mit allgemeinem Unwohlsein und Kopfschmerzen vor. Die Laboruntersuchung ergab einen Gesamt-Leukozytenwert (WBC) von 121,2 × 109/l (Referenzbereich (RR) 4,0–11,0 × 109/l) mit 3 % Basophilen, 4 % Eosinophilen und 1 % zirkulierenden Myeloblasten. Der Hämoglobinwert (Hgb) lag bei 11,9 g/dL (RR 11,4–15,0 g/dL). Eine abdominale Ultraschalluntersuchung ergab eine leicht vergrößerte Milz mit einer Länge von 14 cm in kranio-kaudaler Richtung, wobei der EUTOS-Langzeit-Überlebenswert (ETLS) von 0,86 auf ein niedriges Risiko hinweist. Das BM-Biopsiepräparat wies ein 100%iges zelluläres Knochenmark mit einer ausgeprägten myeloiden Hyperplasie (Myeloid: Erythroide (M: E) Verhältnis von 20:1), Eosinophilie (10%), Basophilie (3%) und < 5% Myeloblasten auf. Sowohl die chromosale als auch die fluorescence in situ hybridisation (FISH) Analyse ergab das Vorhandensein des Ph-Chromosoms in 94 % der Zellen. Die chromosale Analyse ergab auch einen gemeinsamen chromosalen Polymorphismus, inv9 (p12q13), der in allen Metaphasen-Zellen ohne klinische Bedeutung vorhanden ist.RT-qPCR für das BCR::ABL1-Fusionstranskript p210 ergab 158,015%. Aufgrund dieser Befunde wurde die Patientin mit CP-CML diagnostiziert. Ihre komplexe Behandlung und molekulare Reaktionen sind in Abb. 1 dargestellt. Sie wurde zunächst vier Tage lang mit Hydroxyurea behandelt und dann mit Nilotinib. Nach neun Monaten Therapie war BCR::ABL1 12.882 % und Nilotinib wurde aufgrund eines vollständigen Blutbilds (CBC) mit einer Panzytopenie mit WBC von 2,3 × 109/l, absoluten Neutrophilen von 1,6 × 109/l (RR 1,8–7,8 × 109/l), Hgb von 8,8 g/dL und Thrombozyten von 59 × 109/l (RR 143–382 × 109/l) eingestellt. Eine BM-Biopsie ergab eine TKI-bedingte Aplasie. Die BCR::ABL1-Kinase-Domänentestung war negativ. Nach zwei Monaten ohne Therapie und einer Verbesserung des Blutbilds wurde unsere Patientin mit 100 mg Nilotinib täglich behandelt. Ihr BCR::ABL1-Niedrigwert lag nach vier Monaten bei 4,4 %, aber die Behandlung mit Nilotinib wurde aufgrund einer transfusionsabhängigen Anämie und Thrombozytopenie abgebrochen. Trotz der Erholung des Blutbilds nach der Therapie stieg ihr BCR::ABL1-Niedrigwert weiter an und erreichte 60–88 %. Die Patientin und die behandelnden Ärzte entschieden, dass eine reduzierte Dosis von Nilotinib wahrscheinlich nicht ausreichen würde, um die Krankheit zu kontrollieren, da sie nicht mit der vollen Dosis fortfahren konnten. Infolgedessen wurde sie nach sechs Monaten mit 400 mg täglich mit Imatinib behandelt. Über die nächsten 26 Monate hinweg hielt sie sich mit Imatinib wechselweise an. Trotz des Erreichens einer großen molekularen Reaktion wurde sie mit Bosutinib behandelt, da sie unerträgliche gastrointestinale Beschwerden hatte. Sie wurde mit Bosutinib für 7 Monate behandelt, bevor sie aufgrund einer unzureichenden Reaktion auf Omazetacin wechselte. Auch hier war die Mutationsanalyse nicht aufschlussreich. Sie wurde auf eine allogene Stammzelltransplantation (HSCT) untersucht und hatte einen vollständigen menschlichen Leukozytenantigen-kompatiblen, nicht verwandten Spender, aber sie ging aus Angst nicht weiter. Nach zwei Wochen Omazetacintherapie erlitt die Patientin einen Kieferbruch, der mehrere Operationen erforderte. Sie wurde nach einem Jahr aus der Nachsorge verloren, aber sobald sie wieder in Behandlung war, wechselte sie zu einer reduzierten Dosis von Nilotinib für 1,5 Jahre. Im April 2022 zeigte sie eine neu aufgetretene Panzytopenie (Hb 8,8 g/dL, ANC 1,2 × 109/L, Thrombozyten 22 × 109/L), normales WBC 4,2 × 109/L), was Bedenken hinsichtlich einer Medikamententoxizität aufkommen ließ. Nilotinib wurde umgehend abgesetzt, und eine BM-Untersuchung wurde durchgeführt. Die Aspirat-Blutproben aus dem Knochenmark zeigten eine Hämodilution, aber eine Prädominanz erythroider Zellen ohne Dysplasie oder eine Zunahme von Myeloblasten oder Pronormoblasten (Abb. A). Die Eisenfärbung zeigte die Anwesenheit von Eisenspeicher ohne Ringed-Sideroblasten. Die Kernbiopsie aus dem Knochenmark zeigte ein hyperzelluläres Knochenmark (90%) mit einer deutlichen Zunahme erythroider Zellen mit einem inversen M:E-Verhältnis von 1:10. Sowohl erythroide als auch myeloide Zellen zeigten eine vollständige Reifung (Abb. B). Megakaryozyten waren in normaler Anzahl mit einer unauffälligen Morphologie vorhanden. Die immunhistochemische Analyse (IHC) zeigte eine Proliferation reifer erythroider Zellen (90% der Knochenmarkzellularität) durch CD71-Färbung (Abb. C) und erythroide Vorläuferzellen (10% der erythroiden Zellen) durch E-Cadherin-Färbung (Abb. D). TP53 zeigte ein Wildtyp-Muster in erythroiden Zellen (Abb. C, Einrückung). Die CD61-Färbung zeigte Megakaryozyten mit einer unauffälligen Morphologie (Abb. E). CD34-positive Blasten waren nicht erhöht, und die Retikulinfärbung zeigte eine Retikulinfibrose Grad 2/3 (nicht gezeigt). Eine Transformation von CML zu einer reinen erythroiden Leukämie (PEL) wurde aufgrund der Abwesenheit von erhöhten Proerythroblasten, der fehlenden morphologischen Dysplasie und der Abwesenheit einer TP53-Mutation durch IHC ausgeschlossen. Überraschenderweise ergab die chromosale Analyse das Vorhandensein von t(9;22) (q34;q11.2) in 19 von 20 Metaphasezellen, zusammen mit der zuvor festgestellten chromosalen Polymorphismusvariante inv9 (p12q13). Der IS BCR:ABL1-Wert lag bei 20,7%. Die umfassende NGS, die von FoundationOne durchgeführt wurde, bestätigte das BCR::ABL1-Fusionstranskript (p210) ohne Nachweis anderer pathogener Varianten. Die Diagnose der erythroiden Variante der CML wurde auf der Grundlage des krankheitsdefinierenden Ph-Chromosoms bestätigt. Der Zustand des Patienten verschlechtert sich weiterhin durch die HSCT und er hält sich sporadisch an eine reduzierte Dosis von Asciminib, wobei er derzeit eine transfusionsabhängige Anämie hat.