Die Patientin war eine 45-jährige Frau, die am 10. März 2010 im örtlichen Krankenhaus eine distale Pankreatektomie mit Splenektomie wegen einer großen, kapselförmigen, zystischen Masse (100 × 70 mm) im Körper und am Schwanz des Pankreas erhielt. Die histologische Untersuchung stellte die vorläufige Diagnose eines gut differenzierten neuroendokrinen Tumors (pNET) fest. Die immunhistochemische Untersuchung ergab eine positive Färbung für Synaptophysin (Syn) und negative Färbung für Zytokeratin (CK) und Chromogranin A (CgA). Es wurde keine adjuvante Therapie verabreicht. Am 3. März 2014 wurde eine Metastasektomie der Läsionen (maximale Größe 50 × 40 cm) im Pankreasrest und im angrenzenden Peritoneum mit Lymphknotendissektion durchgeführt. Die revidierte Diagnose lautete auf Metastasen eines pNET niedrigen Grads mit SPN-Immunphänotyp. Das Präparat war positiv für Syn, CD56, Vimentin, Progesteronrezeptor (PR) und β-Catenin-Immunfärbung, negativ für CgA. Die zweite Metastasektomie wurde durchgeführt, um rezidivierende Knoten der linken Nebenniere (maximale Größe 20 × 15 cm) am 8. Januar 2015 zu entfernen (). In den nächsten 10 Monaten erlitt die Patientin einige zusätzliche metastatische Rezidive (maximale Größe 55 × 35 cm) in ihrer linken Nebenniere und im Bauchfell () vor ihrem ersten Besuch in unserem Krankenhaus am 17. November 2015. Die Patientin nahm an einer landesweiten klinischen Studie teil, die von unserem Krankenhaus-Ethikkomitee genehmigt wurde, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib bei der Behandlung von metastatischen pNET im Januar 2016 zu bewerten. In der Zwischenzeit wurden die pathologischen Merkmale der Tumore aus den ersten drei Operationen von unseren eigenen Pathologen auf Glasplatten und Paraffinblöcken sorgfältig überprüft. Alle Tumore bestanden aus relativ monomorphem polyedrischen Zellen mit hyalinierten vaskulären Kernen. Die neoplastischen Zellen waren diskontinuierlich mit runden bis ovalen Kernen. Mitotic figures waren selten. Das Wachstumsmuster des Tumors war heterogen, mit einer Kombination aus festen und pseudozystischen Strukturen in unterschiedlichen Proportionen, sogar im primären Tumor. Eine spärliche vaskuläre Invasion wurde im primären Tumor mit Ki67-Index <1% gefunden. Die immunhistochemische Analyse einschließlich CD-56, PR, CD10, E-Cadherin und β-Catenin wurde im primären und rezidivierenden Tumor erneut durchgeführt. Alle Tumore waren immunpositiv für β-Catenin (Kerne), CD10, Vimentin, PR und Syn und immunnegativ für E-Cadherin. Laut kürzlich veröffentlichten Daten scheint eine bestimmte punktförmige Paranuklearexpression von CD99 für SPN sehr einzigartig zu sein, und dieses markante Färbungsmuster war in diesem Fall vorhanden. Selbst im primären Tumor war die CD99-Expression punktförmige und granulare positiv im Zytoplasma (3+). CD99, begleitet von β-Catenin, stellte definitiv die Diagnose SPN im Fall dar (). Die Patientin wurde schließlich mit einer metastatischen pankreatischen SPN mit niedriggradigem malignem Potenzial diagnostiziert. Sie lehnte die erneute Operation aus Angst vor Schäden durch mehrere Operationen ab. Laut RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) waren die abdominalen metastatischen Tumore der Patientin in einem stabilen Zustand, und da die Patientin keine schweren Begleiterkrankungen hatte, während sie Sunitinib einnahm, setzte sie die zielgerichtete Therapie in den folgenden 2 Jahren fort. Im ersten Quartal 2018 stellte sich die Patientin mit einigen neuen metastatischen Läsionen im Peritoneum, Becken und Retroperitoneum vor, und die früheren Läsionen vergrößerten sich deutlich (). Um die evolutionären Merkmale des Tumor-Immun-Phänotyps zu erhalten, wurde am 18. April 2018 eine Metastasektomie der größten peritonealen Läsion (maximale Größe 75 × 55 cm) durchgeführt. Die pathologische Analyse bestätigte den metastatischen Charakter des SPN als kapselförmige Läsion mit sehr wenigen kapselförmigen und vaskulären Invasionen (). Grob gesagt, zeigte der Querschnitt des peritonealen metastatischen Tumors eine runde, gut abgegrenzte Masse mit einer Größe von 75 × 50 mm, die aus einer gemischten Komponente bestand, die fokale Blutungen enthielt. Der Tumor wies eine gemischte bis diffuse Verteilung von monomorphem Gewebe mit verstreuten nuklearen Atypien und fibrös-vaskulären Stämmen auf, in denen die Mitose spärlich mit einem Ki-67-Index von 5-10 % war. Die zytologischen Merkmale umfassten auch charakteristische myxoide klare Material, das die Papillen umgibt, die Anwesenheit von cercariformen Zellen und eine spärliche mitotische Figur. Regionale zystische Degeneration und Blutungen wurden beobachtet. Feste Bereiche, die sich in Richtung des umgebenden Fettgewebes erstreckten, zeigten prominente kapselförmige und vaskuläre Invasionen. Es wurden keine signifikanten nuklearen Atypien, reichlich Nekrosen oder hohe mitotische Raten festgestellt. Die Läsion wies typische immunhistochemische Merkmale für SPN auf, wie z. B. die nukleare Expression von β-Catenin, die punktförmige paranukleare Expression von CD-99, positive Befunde für CD10 (fokale Region, 3+), Vimentin und PR. Interessanterweise war Syn wie immer von den primären bis zu den rezidivierenden Tumoren positiv. Aufgrund der Annahme einer disseminierten peritonealen Metastasierung wurde am 21. August 2018 in einem externen Krankenhaus eine erweiterte Metastasektomie durchgeführt, um die linke Niere, die linke Nebenniere, einen Teil der Zwerchfellmuskulatur, kleine Leberherde, mehrere peritoneale Herde und pelvine Herde zu entfernen. Zwei Monate nach der Operation stellte sich bei der Patientin eine neue metastatische Läsion im rechten Leberlappen dar. Sie wurde erneut in unser Krankenhaus eingewiesen. Die Computertomographie (CT) ergab eine gut definierte, mit Zysten gefüllte, solide Masse im Leberlappen, die jedoch keine Verkalkungen aufwies (maximale Größe 52 × 36 cm). Genomische DNA wurde aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Gewebe für die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) mit dem Illumina Genome Analyzer isoliert. Die Patientin war positiv auf die CTNNB1-Punktmutationen c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) und PTEN c.379G>A (p.G127R) mit einer Keimbahnmutation in FANCD2 c.888+1G>T. Am 28. Dezember 2018 begann die Patientin mit der Behandlung mit Everolimus zur gezielten Behandlung von PTEN-Mutationen. Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) alle 12 Wochen der Therapie gemäß den RECIST-Kriterien 1.1. Derzeit scheint die Patientin außer einer kutanen Vaskulitis Grad 1 keine ernsthaften Beschwerden zu haben. Sie geht es gut und es sind keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression zu erkennen. Die serielle MRT-Untersuchung im März 2020 () und Oktober 2020 () ergab, dass der Tumor der Patientin teilweise aufgelöst und seit mehr als 22 Monaten nach der gezielten Behandlung mit Everolimus stabil war. Es wurde auch festgestellt, dass der immunhistochemische Phänotyp der Tumore mit der Zeit einen gewissen evolutionären Charakter aufwies (). Entsprechend den immunhistochemischen Veränderungen unterteilten wir die Läsionen in frühe (erste bis dritte Operation) und späte (vierte bis fünfte Operation) Läsionen. In den frühen metastatischen Läsionen hatten die Tumore fast keine kapsuläre oder vaskuläre Invasion mit schwach positivem β-catenin-Immunfärben (Kerne, +). Der Ki-67-Markierungsindex war ebenfalls sehr niedrig (<1%). In den späten Läsionen wurden bösartige histologische Merkmale, wie peritumorale Invasion in das Fettgewebe (ab der vierten Läsion) und in das Organ, prominente kapsuläre und vaskuläre Invasion, beobachtet (). Die Probe war stark positiv für β-catenin-Immunfärben (Kerne, +++, ). Außerdem stieg der durchschnittliche Ki-67-Markierungsindex stark an (3%, 5–10%, und 15% in der dritten, vierten und fünften metastatischen Läsion).