Im Oktober 2010 erkrankte der einjährige in Südafrika geborene Junge, dessen Eltern aus Guinea stammen, während eines Besuchs in Angola und wurde ins Krankenhaus eingeliefert, wo er zwei Bluttransfusionen erhielt. Das Kind kam in Johannesburg schwer krank an. Er war stark anämisch mit Blutergüssen, in Atemnot und hatte ein kongestives Herzversagen. Vor der Aufnahme erhielt der Patient eine Thrombozytentransfusion, alkalisierende Flüssigkeit und zwei volle Tage Amoxicillin und Clavulanat, die von seinem Kinderarzt in Johannesburg verschrieben wurden. Er wurde an die Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie des Charlotte Maxeke Johannesburg Academic Hospital (CMJAH) in Johannesburg, Südafrika, überwiesen und dort aufgenommen. Die erste Untersuchung ergab, dass der Patient Anzeichen und Symptome einer signifikanten Lymphadenopathie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie aufwies. Eine Knochenmarksaspiration ergab 97 % Blasten mit kleinen bis mittleren Größen, hohem Kern-Zytoplasma-Verhältnis (NC), basophilem Zytoplasma mit gelegentlich gefalzten Kernen und vakuolisiertem Zytoplasma. Die immunphänotypische Analyse der Knochenmarksprobe ergab 85 % CD19/CD10-koexprimierende Zellen, kleine bis mittlere Zellen mit folgenden Antigenen: CD45+, CD10++, CD19++, CD22+/++, HLA-DR++ und CD38+++. Die Hälfte dieser Zellen exprimierte CD13+, und ein Drittel war CD15 dim. Die zytogenetische Analyse ergab einen diploiden Karyotyp mit einer chromosomalen Translokation t(1;19). Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass es sich bei dem Patienten um einen Patienten mit präkanzeröser B-akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) mit abnormaler myeloischer Markerexpression handelte. Zum Zeitpunkt der Diagnose war der Patient ein Jahr und elf Monate alt. Obwohl Hepatitis B vor Beginn der Chemotherapie routinemäßig getestet wird, war bei diesem Patienten kein Ergebnis der Hepatitis-B-Serologie verfügbar. Im November 2010 wurde er mit dem Modified Berlin-Frankfurt-Munster (BFM)-95-Protokoll (hohes Risiko) behandelt, und die Behandlung wurde im November 2013 abgeschlossen. Im Januar 2014, im Alter von 5 Jahren, wurde bei dem Kind bei einem Kontrollbesuch in der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, CMJAH, erstmals eine asymptomatische HBV-Infektion ohne klinische Anzeichen einer akuten Hepatitis festgestellt. Obwohl das Kind den vollständigen HBV-Impfplan im Alter von 7, 11 und 24 Wochen nach der Geburt erhalten hatte, wurde es positiv auf HBsAg getestet. Das Laborpanel zeigte eine normale alkalische Phosphatase, normales Gesamt-Bilirubin und konjugiertes Bilirubin, normale Aspartat-Aminotransferase (AST), leicht erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), negativ auf Anti-HBs und Anti-HBc, positiv auf HBeAg und HBeAb. Es wurde beschlossen, den Patienten mit regelmäßigen Untersuchungen zu überwachen. Ende 2013 wurde bei der Mutter des Kindes eine akute HBV-Infektion diagnostiziert und die Infektion ohne Behandlung gelöst. Unmittelbar nach der Diagnose der Mutter wurden die anderen Familienmitglieder auf HBV-Infektion untersucht. Der Vater war negativ auf HBsAg und anti-HBs, aber positiv auf anti-HBc. Die jüngere Schwester des Jungen war negativ auf HBV-Infektion. Im Februar 2015 wurde bei einer Nachuntersuchung eine hohe HBV-Viruslast (1,7 × 108 IU/mL) festgestellt. Weitere Laboruntersuchungen ergaben erhöhte AST-Werte (44 IU/L) und ALT-Werte (61 IU/L), positiv für HBsAg und HBeAg, und nicht nachweisbare anti-HBs-Werte. Der Patient wurde an die Pädiatrische Hepatologie-Einheit am CMJAH überwiesen und mit einer chronischen Hepatitis B (CHB)-Infektion in der immun-toleranten Phase, die in eine HBeAg-positive immun-aktive Phase überging, diagnostiziert. Er begann mit oraler LAM (100 mg, täglich). Nach der Überwachung wurde nach 36 Wochen der LAM-Therapie (Abb. ) der erste partielle virale Ansprechen (PVR) festgestellt. PVR ist definiert als mehr als 1 log10 IU/ml Abnahme der HBV-DNA, die aber noch durch Real-Time-PCR nachweisbar ist, nach mindestens 24 Wochen der Therapie mit niedrigem genetischen Sperrwert (48 Wochen für hohen genetischen Sperrwert) bis zur Resistenz gegen Nukleotiden-Analoga (NA) [, ]. Daher wurde nach 61 Wochen der LAM-Therapie eine Tenofovir (TDF)-basierte Monotherapie eingeführt. Die TDF-Dosierung wurde nach Alter und Körpergewicht bestimmt und lag bei 225 mg einmal täglich. Nach dem Wechsel zu TDF ging die HBV-DNA-Viruslast für 18 Wochen weiter zurück (Abb. ). Danach erlebte der Patient nach 46 Wochen nach dem Wechsel zu TDF einen viralen Durchbruch (VBT). VBT ist definiert als ≥1 log10 IU/ml Anstieg der HBV-DNA-Serumspiegel vom Nadir in zwei aufeinanderfolgenden Proben, die im Abstand von einem Monat durchgeführt wurden, bei Patienten, die auf antivirale Medikamente ansprachen und diese auch einnahmen [, ]. Der ALT-Spiegel stieg weiter auf 146 IU/L an, als der VBT-Fall eintrat (Abb. ). Das Hepatitis-D-Virus (HDV) beeinflusst bekanntermaßen die HBV-Viralbelastung. Um die Möglichkeit einer HDV/HBV-Co-Infektion oder -Superinfektion auszuschließen, wurde nach 78 Wochen TDF-Behandlung der HDV-RNA-PCR-Test durchgeführt (National Health Laboratory Services, Südafrika). Der Patient war HDV-negativ. Gleichzeitig wurde HBV-DNA aus Serum extrahiert, wobei das QIA Amp DNA mini kit (Qiagen, Hilden, Deutschland) gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet wurde. Das vollständige HBV-Genom wurde mit den zuvor beschriebenen Methoden mit der Platinum™ SuperFi™ PCR Master Mix (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) nach 78 Wochen TDF-Behandlung amplifiziert.[] Die PCR-Produkte wurden direkt sequenziert, wobei das Sanger-Protokoll (Inqaba Biotech, Pretoria, Südafrika) verwendet wurde. Die Montage der sequenzierten Fragmente wurde mit einem in-house entwickelten bioinformatischen Werkzeug [] durchgeführt, und die generierte vollständige Konsenssequenz wurde in die NCBI-Datenbank () eingefügt. Die vollständige Nukleotidsequenz des HBV-Isolats wurde in GenBank unter der Zugriffsnummer OM256457 hinterlegt. Die Ausrichtung der sequenzierten HBV-Volllänge auf die in der öffentlichen Datenbank verfügbaren repräsen-tativen Genotyp-A- bis E-Sequenzen wurde mit dem MUSCLE v3.8-Algorithmus (Edgar Robert C) durchgeführt. Die phylogenetische Analyse mit der Bootstrap-Bewertung wurde mit der Methode der maximalen Wahrscheinlichkeit mit dem Gamma-generalisierten reversiblen Zeitmodell (GRT + G) der Nukleotidsubstitution durchgeführt, wie sie in der RAxML-Version 8.0.20 [] implementiert ist. Der resultierende phylogenetische Baum wurde in einen Mittelpunkt gepflanzt, kommentiert und visualisiert, wobei das Interactive Tree of Life Version 5.7 [] verwendet wurde. Die phylogenetische Analyse des HBV-Genoms in voller Länge ergab, dass der Patient mit dem Genotyp E infiziert war, der mit Referenzsequenzen aus Angola übereinstimmt. Im Vergleich zur Konsenssequenz des Genotyps E wurden keine LAM- aber TDF-Resistenz-Mutationen festgestellt. Die Analyse der abgeleiteten Aminosäuresequenzen ergab das Vorhandensein spezifischer Substitutionen. Die meisten Mutationen waren auf HLA-Klasse-I- und -II-beschränkte Epitope, CD4+ T-, CD8+ T- und B-Zell-Immun-Epitope (Tabelle) beschränkt. Da keine TDF-Mutation vorhanden war, wurde die Entscheidung getroffen, die TDF-Therapie fortzusetzen. Die TDF-Dosis wurde nach 141 Wochen TDF-Rettungstherapie auf 300 mg erhöht, wenn das Körpergewicht über 35 kg lag. Zwischen 113 und 141 Wochen TDF-Rettungstherapie wurden zwei weitere VBT-Ereignisse beobachtet, mit dem allgemeinen Trend, dass die HBV-DNA im Serum abnahm und die AST- und ALT-Aktivitäten im Serum zunehmend zurückgingen. Der Patient blieb jedoch HBeAg-positiv, HBsAg-positiv und HBsAb-negativ während seiner gesamten Medikamententherapie Der HDV-RNA-PCR-Test wurde wiederholt, als die geringe Viruslast nach 141 Wochen TDF-Behandlung anhielt. Der zweite HDV-PCR-Test war ebenfalls negativ. Angesichts der anerkannten TDF-assoziierten Nephrotoxizität wurde die Nierenfunktion regelmäßig durch Urintests, Serumharnstoff und Elektrolyte, Serumphosphor, Magnesium, Calcium, Kreatinin und die Berechnung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) überwacht. Die Werte all dieser Parameter waren während der gesamten Nachbeobachtungsphase des Patienten normal und werden weiterhin überwacht, solange der Patient TDF erhält. Da eine anhaltende geringe HBV-Viremie mit einem höheren Risiko für HCC einhergeht, wird der Patient kontinuierlich überwacht, bis das Behandlungsziel erreicht ist.