Eine 26-jährige Frau wurde wegen Fieber ins Krankenhaus eingeliefert. Bei ihr wurde in der Kindheit von Willebrandtsche Krankheit diagnostiziert. Sie hatte sich im Jahr 2000 einer Mastoplastik unterzogen. Bei ihr wurde im Alter von 16 Jahren eine bipolare Erkrankung diagnostiziert. Sie hatte 30 Tage vor dem Fieberanstieg Escitalopram und Lamotrigin eingenommen. Diese Behandlung wurde nach 4 Tagen Fieberanstieg abgebrochen. Zwölf Tage vor der Einweisung ins Krankenhaus hatte sie Fieber (maximal 39,5°C), Asthenie, Übelkeit, Myalgie und Arthralgie. Sie wurde mit Cefixim 400 mg bid behandelt. Nach der dritten Dosis trat ein systemischer, juckender Hautausschlag auf. Sie wurde dann mit Betametason 1 mg und Phenoxifenadin 120 mg für einen Tag behandelt. Elf Tage vor der Einweisung ins Krankenhaus hielt das Fieber und die anderen Symptome trotz Antibiotika- und Kortikosteroidanwendung an. Sie wurde dann mit Azithromycin 500 mg qd für 3 Tage behandelt. Bei Aufnahme in das Krankenhaus klagte sie über die oben beschriebenen Symptome. Die ärztliche Untersuchung ergab einen makulo-papulären Ausschlag im Gesicht, am Hals, am Rumpf und an den oberen und unteren Gliedmaßen; harte, empfindliche Lymphknoten mit einem Durchmesser von 2-3 cm, die beidseits am retro-nuklearen, lateralen, inguinalen und axillaren Bereich lagen; Hepatomegalie. Die Laborwerte zeigten eine eosinophile Leukozytose (31.770/mmc; 18% eosinophile Leukozyten); eine Erhöhung der CD4- und CD8-T-Lymphozyten (CD4 = 3.674/mmc und CD8 = 5.759/mmc); hohe Aminotransferasewerte (Alaninaminotransferase [ALT] und Aspartataminotransferase [AST] mit 19-fachen bzw. 14-fachen Normalwerten); einen hohen Bilirubinspiegel (2,84 mg/dL); eine geringe Prothrombinaktivität (39%); negative Marker für Hepatitis A, Hepatitis B und Hepatitis C; Immunglobulin-M-Antikörper gegen Herpesvirus I und II, Epstein-Barr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Röteln, Adenovirus, Coxsackievirus, Influenza A/B, Parainfluenza, Borrelia burgdorferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum; sowie eine negative Vidalschwellentest-Ergebnis. Die Kultur von Blut, Pharynx, Urin, Kot und die parasitologische Untersuchung von Kot zeigten keine Infektion. Die antinukleären Antikörper und die Schilddrüsenhormone waren normal. Die pathologische Untersuchung der rechten Achsellymphknoten ergab keine Malignität. Die Anzahl der reifen T-Zellen und dendritischen Zellen (positiv für S-100-Protein und CD 68) war erhöht; die B-Zell-abhängigen Bereiche (positiv für CD 20) waren hingegen spärlich und auf die Kortikalis begrenzt, und es waren einige Eosinophile vorhanden. Bemerkenswert waren die Schaum- und hydropischen Zellen, wie sie bei einer Lymphadenopathie durch inerten Stoff wie Silicium auftreten. Die Knochenmarkuntersuchung war unauffällig, und die Kultur von Knochenmarksblut war negativ. Eine computergestützte Untersuchung ergab eine Hepatomegalie und keine anderen pathologischen Anzeichen. Am zweiten Tag nach der Aufnahme ins Krankenhaus wurde aufgrund der Verschlechterung des Allgemeinzustands des Patienten eine empirische Behandlung mit Betamethason 8 mg i.v. und Acyclovir 250 mg i.v. alle 8 Stunden über 8 Tage begonnen, zusammen mit Infusionen von Frisch- und Tiefgefrierplasma, physiologischen Lösungen und Protonenpumpenhemmern. Diese Behandlung führte zu einer leichten Verbesserung der Symptome. Nach 5 Tagen Behandlung wurden die Steroide in einer Woche von 8 mg auf 3 mg i.v. reduziert. Dies ging mit einem Rückfall des Fiebers und einem Anstieg der Aminotransferasewerte und Eosinophilen einher. Die Differentialdiagnose umfasste lymphoproliferative Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen/Vaskulitis, Infektionskrankheiten und allergische Reaktionen auf Arzneimittel. Am 11. Tag nach Aufnahme ins Krankenhaus führten wir einen Anti-Human-Herpesvirus-6-IgG- und IgM-Test durch, der positiv ausfiel, und einen Human-Herpesvirus-6-DNA-Test (Real-Time-PCR), der positiv ausfiel (8590 cp/mL). Wir vermuteten eine einzige Erkrankung, die alle diese Erkrankungen umfasste, nämlich das Arzneimittel-induzierte Überempfindlichkeits-Syndrom (DIHS), auch als Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) bekannt, das antikonvulsive Überempfindlichkeits-Syndrom (AHS) oder das Arzneimittel-induzierte Pseudolymphom. Basierend auf den diagnostischen Kriterien (siehe unten) stellten wir eine Diagnose von DIHS fest und verschrieben Prednison 50 mg/Tag. Vierzehn Tage nach Aufnahme ins Krankenhaus war das Fieber zurückgegangen und es gab eine Verbesserung der klinischen und labortechnischen Parameter. Die Steroid-Reduktion war sehr langsam (5 % alle 2 Wochen). Die HHV-6-Viremie wurde nach 50 Tagen Prednison-Behandlung negativ. Derzeit, 18 Monate nach der Hospitalisierung, sind alle Parameter normal und der allgemeine Zustand des Patienten ist gut. Notwendige Elemente für DIHS sind: (1) das Medikament; (2) das Virus; und (3) ihr Zusammenspiel mit dem Immunsystem. Zu den mit DIHS assoziierten Medikamenten gehören mehrere Antiepileptika (siehe oben). Allerdings wurden im Rahmen von DIHS Kreuzsensitivitäten zwischen Antiepileptika und trizyklischen Antidepressiva [] oder zwischen verschiedenen aromatischen Antikonvulsiva [] berichtet. Eine genetische Prädisposition wurde mit DIHS korreliert. Aromatische Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin) werden teilweise durch das Cytochrom P-450-System zu reaktivem aromatischem Epoxid metabolisiert. Patienten mit DIHS weisen einen Defekt dieses Entgiftungssystems auf, was darauf hindeutet, dass ein reaktiver Metabolit oder ein hoher Gehalt an Medikamenten eine Rolle bei der Auslösung der Immunantwort spielt [,]. Verwandte von DIHS-Patienten weisen diesen Entgiftungsdefekt auf und sind daher möglicherweise einem erhöhten Risiko für DIHS ausgesetzt. Die abnormale Entgiftung von Phenytoin wird autosomal-co-dominant vererbt [,]. DIHS wurde mit einer HHV-6-Infektion in Verbindung gebracht []. Das Syndrom wurde auch mit einer Reaktivierung anderer Mitglieder der Herpesvirus-Familie [], Humanes Herpesvirus 7 (HHV-7) [], EBV [] und CMV [] in Verbindung gebracht. Herpesviren können bei DIHS in einer sequenziellen Reihenfolge reaktiviert werden, wie es bei einer Graft-versus-Host-Erkrankung vorkommt [,]. Wie wird HHV-6 erworben? HHV-6 infiziert fast alle Menschen im Alter von zwei Jahren. Die meisten Infektionen entstehen durch den Austausch infizierter Speichel während der ersten Lebensjahre, obwohl auch eine perinatale Übertragung auftreten kann. Es wurde kürzlich gezeigt, dass HHV-6-DNA chromosomal in die DNA des Wirts integriert werden kann, und es wird angenommen, dass die chromosomal integrierte HHV-6-DNA der Hauptmodus der kongenitalen Infektion ist. Dies wurde auch im Rahmen von DIHS demonstriert. Es ist gut etabliert, dass virale Infektionen und Arzneimittelallergien die entscheidenden Merkmale von DIHS sind; jedoch, welche Bedingung ist die Ursache und welche ist die Wirkung? Der Auslöser könnte eine allergische Reaktion auf das ursächliche Arzneimittel sein, das T-Zellen stimuliert. [] Die T-Zell-Stimulation führt zur Reaktivierung des in T-Zellen enthaltenen Herpesvirus-Genoms. Dies würde die Kaskade der Herpesvirus-Reaktivierung bei DIHS erklären. [] Alternativ könnte DIHS durch die Reaktivierung des Herpesvirus ausgelöst werden, die klinisch nicht sichtbar ist. Virus-stimulierte T-Zellen können mit dem Arzneimittel reagieren und dadurch zur Expansion von spezifischen T-Zellen führen. Anschließend kann HHV-6 heterologe Viren reaktivieren, wie in vitro demonstriert wurde. [] Das zeitliche Verhältnis zwischen Therapiebeginn und DIHS-Beginn (von 3 Wochen bis 3 Monate) deutet darauf hin, dass das Virus nicht die primäre Rolle im Syndrom spielt. Daher bevorzugen wir eine allergische Reaktion als Pathogenese. Immunologisch gesehen weisen Patienten mit DIHS zu Beginn der Erkrankung eine verminderte Gesamt-IgG-, IgA- und IgM-Konzentration sowie eine Expansion von B-Lymphozyten auf, die mit dem Medikament und dem Virus kreuzreagieren. Es ist bemerkenswert, dass der Lymphozyten-Transformationstest, der zur Diagnose von arzneimittelspezifischen T-Zell-Antworten im klinischen Setting verwendet wird, in der ersten Woche nach Beginn der DIHS negativ ist und bei 90 % der Patienten 2 Wochen nach Beginn der Erkrankung negativ bleibt. Der Test wird 5-7 Wochen nach Beginn der Erkrankung positiv. Diese Ergebnisse könnten auf eine Expansion regulatorischer T-Zellen (die die Proliferation von Gedächtnis-T-Zellen unterdrücken) in den Anfangsphasen der Erkrankung und deren anschließende Abnahme durch Apoptose zurückzuführen sein. [] Mehrere Zytokine sind während der DIHS erhöht. Insbesondere die Konzentrationen von TNF-alpha und IL-6, die typische entzündliche Zytokine sind, sind bei DIHS vor HHV-6-Infektion erhöht. [] Interessanterweise werden die IL-6-Konzentrationen während der Virusinfektion nicht mehr nachgewiesen und steigen bei den meisten Patienten nach der Infektion wieder an. Das erste Symptom von DIHS ist Fieber, das oft hoch ist (38-40°C) und gefolgt wird von juckenden, fleckigen erythematösen Makulae (oft mit follikulärer Akzentuierung), die konfluent werden können. Der Ausschlag beginnt im Gesicht, am Oberkörper und an den oberen Extremitäten. In einigen Fällen, besonders wenn das ursächliche Medikament nicht abgesetzt wird, tritt eine schwere exfoliative Dermatitis auf. Eine empfindliche Lymphadenopathie (begrenzt auf die zervikalen Knoten oder generalisiert) ist häufig vorhanden. Eine Beteiligung der Leber ist häufig: Hepatomegalie und Splenomegalie werden oft bei der klinischen Untersuchung gefunden. Eine beidseitige Schwellung der Speicheldrüsen mit Xerostomie wurde häufig berichtet. Ein typisches Merkmal von DIHS ist eine paradoxe Verschlechterung der Symptome nach Absetzen des ursächlichen Medikaments. Labordaten sind hilfreich bei der Diagnose von DIHS: Leukozytose mit Eosinophilie und atypischer Lymphozytenanstieg sind häufige Befunde. Bei Patienten mit DIHS sind sowohl CD4- als auch CD8-Zellen erhöht. Ebenso sind ALT-Werte bei den meisten Patienten erhöht, und Hepatitis ist häufig anicteric. Nierenbeteiligung ist weniger häufig. Sie umfasst tubulointerstitielle Nephritis und granulomatöse nekrotisierende Angitis. Serum-IgG-, IgA- und IgM-Werte sind häufig verringert. Ein weiteres wichtiges Labormerkmal ist das Vorhandensein von HHV-6-DNA (durch PCR) und IgM gegen HHV-6 im Serum. Die Sterblichkeitsrate von DIHS liegt bei 20% und ist mit höherem Alter, Beteiligung der Nieren, Hepatitis mit Gelbsucht und CMV-Reaktivierung assoziiert. Im Gegensatz dazu ist die CMV-Reaktivierung mit einer milderen Form der Erkrankung assoziiert. In den letzteren Fällen ist jedoch eine höhere Rate der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes mellitus und Autoimmunhypothyreose zu beobachten. Diese Autoimmunerkrankungen können auch mehrere Jahre nach Abklingen der DIHS auftreten. Komplikationen sind selten; dazu gehören limbische Enzephalitis, Schilddrüsenerkrankungen, Nierenversagen, Syndrom der inadäquaten Sekretion antidiuretischen Hormons, Milzruptur, eosinophile Kolitis, eosinophile Ösophagitis und Myokarditis. In einem aktuellen Bericht wurde ein Fall von tödlicher Enterokolitis beschrieben, die mit einer CMV-Reaktivierung im Rahmen von DIHS einherging. Obwohl die einzelnen Symptome von DIHS nicht spezifisch sind und auf eine andere Erkrankung (z. B. lymphoproliferative Erkrankung, Konjunktivitis, etc.) hindeuten können, deutet ihre Kombination in Verbindung mit einer HHV-6-Infektion und der gleichzeitigen Einnahme eines Arzneimittels auf die Diagnose hin. Eine japanische Gruppe hat eine Liste von Kriterien für die Diagnose von DIHS [,] erstellt: 1. Makulo-papulöser Ausschlag, der sich >3 Wochen nach Beginn der Therapie mit einer begrenzten Anzahl von Arzneimitteln entwickelt; 2. Anhaltende klinische Symptome nach Absetzen des ursächlichen Arzneimittels; 3. Fieber (>38°C); 4. Hepatitis (ALT >100 U/L) oder Nierenbeteiligung; 5. Leukozytenabnormalität (a. Leukozytose (>11 × 109/L), b. Atypische Lymphozytose (>5%), c. Eosinophilie (1.5 × 109/L)); 6. Lymphadenopathie; 7. HHV-6-Reaktivierung. Das Vorhandensein von 7 Kriterien deutet auf eine typische DIHS hin. Das Vorhandensein von 5 Kriterien deutet auf eine atypische DIHS hin [,]. Die Reaktivierung von HHV-6 oder anderen Herpesviren kann durch PCR oder spezifisches IgM beurteilt werden. Da Herpesvirusinfektionen, die mit DIHS assoziiert sind, wahrscheinlich Reaktivierungen aus der Latenz darstellen, würden die meisten Patienten wahrscheinlich über ein relativ kurzes Zeitfenster spezifisches IgM exprimieren (da die sekundäre T-Helferzellen-Antwort schneller einsetzt und eine schnellere Isotyp-Konversion für neu entstandene zirkulierende naive B-Lymphozyten auslöst). Außerdem ist es bemerkenswert, dass im Verlauf von DIHS eine dramatische Abnahme der Immunglobulinproduktion auftritt. Daher scheint die PCR ein zuverlässigerer Marker für die aktuelle Herpesvirusaktivität zu sein als das spezifische IgM. DIHS wird mit oralen Kortikosteroiden (1-1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag) behandelt. Es ist bemerkenswert, dass ein schnelles Absetzen von Kortikosteroiden mit einer Reaktivierung des Syndroms verbunden ist, wie es bei unserem Patienten der Fall war. Intravenöses Immunglobulin und Plasmaaustausch waren in Fällen erfolgreich, in denen die Erkrankung unter Kortikosteroiden nicht zurückging.[] Intravenöses Immunglobulin kann durch die Bildung von Immunkomplexen, die die Fc-Rezeptoren von IgG blockieren, durch die Neutralisierung von Autoantikörpern und durch die Kontrolle von Virusinfektionen wirken. In einigen Fallberichten wurde N-Acetylcystein zusammen mit Immunglobulin erfolgreich eingesetzt.