Ein 5-jähriges Mädchen mit afrikanisch-amerikanischer und hispanischer Abstammung, das nicht mit dem Vater verwandt war, stellte sich mit nephrotischem Syndrom, einschließlich nephrotischer Proteinurie (UPC > 29 mg/mg), Ödemen und Hypoalbuminämie vor. Ihr anfänglicher Serumkreatininwert lag bei 654 μmol/L. Weitere relevante Laborbefunde zum Zeitpunkt der Präsentation waren Albumin von 19 g/L, BUN von 38 mmol/L, Kalium von 6 mmol/L, Bicarbonat von 12 mmol/L, Kalzium von 1,7 mmol/L, Phosphor von 2,5 mmol/L und Parathyroidhormon von 396 ng/L. Sie war oligoanurisch und es wurde eine Hämodialyse eingeleitet. Eine Ultraschalluntersuchung ihrer Nieren zeigte diffuse echogene Verhältnisse und einen Verlust der kortikomedullären Differenzierung. Ihre Vorgeschichte war signifikant für Entwicklungsverzögerung und Kleinwuchs. Ihre Proteinurie trat im Rahmen einer früheren Atemwegserkrankung auf, wurde aber nicht untersucht. Sie hat ein normal aussehendes Gesicht und keine dysmorphen Merkmale, was vom Genetiker des Krankenhauses bestätigt wurde. Eine ophthalmologische Untersuchung zeigte keine Katarakt- oder Netzhautveränderungen. Sie hat normal aussehende Ohren und ein normales Gehör. Sie war normal kopfgroß und es wurden keine GAMOS-konformen oder urogenitalen Anomalien festgestellt. Sie hatte eine normale Geburtsgeschichte, und ihre Familiengeschichte war nicht signifikant für renale, kardiale oder neurologische Entwicklungsprobleme. Neben der Beteiligung der Nieren hatte sie Entwicklungsverzögerungen mit autistischen Merkmalen; dazu gehörten Verzögerungen bei der expressiven Sprache, der Feinmotorik, der sozialen Kommunikation und bei sich wiederholenden Handbewegungen. Sie hatte Schwierigkeiten mit der expressiven, der rezeptiven und der pragmatischen Sprache mit einer niedrigen Punktzahl im Untertest „auditorisches Verständnis“ der Preschool Language Scales. Außerdem hatte sie während des Wartezeitraums auf eine Nierentransplantation zwei Episoden mit Herzinsuffizienz, die eine inotrope Unterstützung erforderten, nachdem sie mehr als einen Monat lang eine angemessene Dialyse erhalten hatte. Sie hatte stark erhöhte Werte für das B-Typ-natriuretische Peptid (BNP) (> 70.000 pg/mL), und ihr Echokardiogramm zeigte systolische und diastolische Dysfunktionen (Ausstoßfraktion bis zu 35 %) und dilatative Kardiomyopathie-Merkmale (Abb. ). Nach Erhalt einer aggressiven Ernährungsunterstützung und Blutdruckbehandlung verbesserte sich ihre kardiale Funktion mit Ausstoßfraktionen im Bereich von 40–50 %. Sie erhielt eine leberspende von einer Spenderin mit ähnlicher Blutgruppe, ohne dass es zu einem erneuten Auftreten der kardialen Symptome kam, und normale kardiale Strukturen auf Echokardiogrammen mit Ausstoßfraktionen > 60 %. Da wir wissen, dass NUP93 sich in Xenopus während der kardialen Entwicklung an den Zilien anlagert, können wir nicht ausschließen, dass die Mutationen der Patientin einen Beitrag zu diesem Phänotyp geleistet haben. Nach ihrer Nierentransplantation kam es nicht zu einem erneuten Auftreten ihres nephrotischen Syndroms, aber sie hatte eine kurze Periode mit Proteinurie (maximale UPC von 3,6), die eng überwacht und innerhalb einer Woche wieder verschwunden war. Anhand ihrer Präsentation von wahrscheinlichen erblichen nephrotischen Syndromen, haben wir klinische Whole-Exome-Sequenzierung (WES) durchgeführt. Die WES zeigte eine kombinierte heterozygote Mutation in NUP93; eine mütterliche missense-Variante (chr16:56855426 A > G) c.A575G, p. Tyr192Cys und eine väterliche missense-Variante (chr16:56868107 C > G) c.C1605G, p. Tyr535Ter. Beide Varianten sind äußerst selten, nur 6 Allele von p.Tyr192Cys und 1 Allel von p.Tyr535Ter wurden bisher in einer großen Populationsdatenbank (gnomAD) mit über 246.000 Chromosomen mit einer höheren Häufigkeit von p.Tyr535Ter in der afrikanischen Bevölkerung (1 in 16.256) berichtet. Diese Allel-Häufigkeiten sind < 0,1 %, die wir bisher als Schwellenwert für die Filterung potenziell pathogener Allele verwendet haben []. Die Positionen der beiden Varianten sind in der α-helikalen Domäne des NUP93-Proteins, wie auch einige der zuvor berichteten pathogenen Mutationen in Braun, et al. []. Die Tyrosin-Position 192 ist phylogenetisch konserviert, und die missense-Variante Tyr192Cys hatte hohe Vorhersagescores für schädliche Auswirkungen durch CADD oder SIFT. Die nonsense-Variante p. Tyr535Ter führt wahrscheinlich zu einer defekten Proteinstruktur, entweder durch Trunkierung oder durch nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall. Eine zusätzliche Analyse ihrer WES ergab keine Mutationen, die mit Kardiomyopathie in Verbindung stehen.