Eine 50-jährige Nichtraucherin aus Bulgarien ohne Begleiterkrankungen und ohne familiäre Vorgeschichte von Krebserkrankungen wurde im Juni 2015 mit einem Lungenadenokarzinom im Stadium IV mit Metastasen im Peritoneum, Retroperitoneum, Nebennieren, Iliakial- und Inguinallymphknoten diagnostiziert, wie sich durch körperliche Untersuchung und Computertomographie (CT) ergab. Gewebebiopsien aus dem Primärtumor und rechtsseitigen Inguinallymphknoten zeigten ein Adenokarzinom mit positivem Zytokeratin-7 (CK7), Epithelmembran-Antigen (EMA), Thyroxin-Transkriptionsfaktor-1 (TTF-1) und negativem Zytokeratin-20 (CK20)-Färben. Die Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) (COBAS 4800-System) ergab keine epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor- (EGFR) oder v-RAF-Murinsarkom-viralen Onkogene homolog B (BRAF)-V600E-Mutationen. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ergab keine Fusionen des ALK-Gens, keine Rearrangements des Proto-Onkogen 1-Rezeptor-Tyrosinkinase des ROS-Gens (ROS-1) und keine Amplifikationen des Tyrosin-Protein-Kinase-Met-Gens (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) (MET). Im Juli 2015 begann sie eine Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed, wobei sich eine Nebenniereninsuffizienz aufgrund bilateraler Nebennierenmetastasen entwickelte, die eine Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Supplementation erforderte. Vier Zyklen später wurde eine teilweise Remission (PR) nach RECIST-Version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) erreicht. Nach einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed über 12 Zyklen wurde im Juli 2016 eine radiologisch dokumentierte progressive Erkrankung (PD) im Retroperitoneum und in den Nebennieren festgestellt. Im August 2016 und September 2016 wurden drei Zyklen mit Docetaxel verabreicht, wobei sich die Metastasen nur auf die linke Nebenniere beschränkten. Mit dem Aufkommen der ChekMate057-Ergebnisse wurde eine Immuntherapie vorgeschlagen. PD-L-1 IHC (DAKO 22C3-Antikörper) auf rechten inguinalen Adenopathien führte zu einer Positivität von 30 %, und die Tumormuster waren erschöpft. Um sicherzustellen, dass der Patient keine verwertbaren genomischen Veränderungen aufwies, wurde ein umfassender Guardant360-Test für die flüssige Biopsie durchgeführt. Er ergab 97 genomische Varianten mit 19 verwertbaren Veränderungen (sechs am ARID1A-Gen, RET-Fusionen, EGFR R776H-Mutation, BRCA1/2- und CDKN2A-Mutationen) (Tabelle). PD-L1-Positivität mit dem Schluss, dass es sich um einen Hypermutagen-Phänotyp handelt, wurde als Argument für die Entscheidung für eine Immuntherapie mit Zustimmung der Patientin herangezogen. Nivolumab 3 mg/kg intravenös alle 2 Wochen wurde über 38 Zyklen verabreicht. Nach sieben Zyklen wurde ein PR nach RECIST in Studien zur Krebsimmuntherapie (iRECIST) erreicht (iPR). Die Immuntherapie wurde über 19 Monate, von Dezember 2016 bis September 2018, aufrechterhalten, wobei die weitere PD iRECIST (iCPD) durch eine solide Biopsie einer neuen Metastase am rechten Deltoidmuskel bestätigt wurde (Abb. ). Die Probe dieser Metastase ging in ein multinationales, prospektives molekulares Screening-Programm namens ARCHE (OncoDNA S.A., Belgien) ein, das das umfassende OncoDEEP™-Panel mit 76 Genen und ein personalisiertes Tumor-Immunogramm durchführte. In der Metastase am rechten Deltamuskel ergab die Plattform eine PD-L1-Positivität von mehr als 50 % mit CD8+ T-Zell-Expression durch IHC und zeigte MSI mit einer schädlichen c.298C>T (p.R100*) mutL homolog 1 (MLH1) Gen-Mutation (Varianten-Allel-Frequenz [VAF] 30 %) (Tabelle). Im Dezember 2018 wurde ein PR mit Cisplatin plus Pemetrexed erreicht, nachdem die Behandlung im Oktober 2018 wieder aufgenommen worden war (Abb. ), aber die Krankheit machte kurz darauf erneut Fortschritte. Auch eine erneute Immuntherapie und Vinorelbin waren nicht erfolgreich.