Ein 3,5-jähriges Mädchen, bei dem CCHS neu diagnostiziert wurde, wurde zur weiteren Untersuchung in unser Krankenhaus gebracht. Das Mädchen wurde nach der Geburt per Kaiserschnitt aus gesunden, nicht blutsverwandten Eltern geboren. In den ersten Stunden des Lebens entwickelte sie eine Ateminsuffizienz, die eine ständige Lungenbeatmung erforderte. Versuche, die Beatmung abzusetzen, waren aufgrund der Bradypnoe (10-15 Atemzüge pro Minute), der Desaturationen (SpO2 bis 60%-75%) und der Hyperkapnie (Werte nicht verfügbar) im Schlaf nicht erfolgreich. Nach einem der Versuche, die Beatmung abzusetzen, kam es zu einer Lungenblutung, und eine arteriovenöse Fehlbildung S4 der linken Lunge wurde bei einer CT-Untersuchung diagnostiziert. Das Mädchen entwickelte im Alter von 3 Monaten klonische Anfälle, die nach der Gabe von Phenobarbital verschwanden. Sie benötigte eine längere Beatmung, die Versuche, die Beatmung abzusetzen, waren weiterhin erfolglos, und es kam zu einer Episode eines kardiorespiratorischen Stillstands. Im Alter von 4 Monaten wurde sie tracheostomisiert. Da die Erkrankung nicht erkannt wurde, wurde das Mädchen nicht ausreichend beatmet, sodass es im Schlaf lange Zeiträume ohne Atemunterstützung verbrachte, was zu einer Sauerstoffsättigung führte. Die Dekannulation zur Maskentherapie nach 36 Monaten scheiterte aufgrund von Unverträglichkeit, woraufhin eine erneute Tracheostomie durchgeführt wurde. Das spontane Atmen im Schlaf war unzureichend, aber die Beatmung war immer noch sporadisch. Das Mädchen litt häufig an Lungenentzündungen und Tracheitis mit eitrigem blutigem Sputum. Auf der Echokardiographie wurden ein Ventrikelseptumdefekt, ein 4 mm großer Vorhofseptumdefekt und eine koronare rechtsventrikuläre Fistel (CAF) diagnostiziert, die als hämodynamisch nicht signifikant eingestuft wurden. Es entwickelte sich jedoch ein chronisches Herzversagen: Erweiterung der rechten Herzkammern, Hypertrophie des rechten Ventrikels, pulmonale Hypertonie (berechneter systolischer Druck im rechten Ventrikel 70 mmHg), Hepatomegalie, die sich im Alter von 18 Monaten entwickelte, und eine Ejektionsfraktion von 64 % bis 72 % nach Teichholz. Im Alter von 42 Monaten sank die Ejektionsfraktion auf 49 %, und es entwickelte sich eine Aszites. Episoden von Sick-Sinus- und atrioventrikulärer Dissoziation mit Bradykardie (37 bis 51 Schläge pro Minute, Pausen bis 2.255 ms) wurden erstmals im Alter von 19 Monaten diagnostiziert. Bei weiteren Untersuchungen verbesserte sich der Herzrhythmus, aber die Episoden von Bradykardie während des Tages hielten an. Das Mädchen litt seit Geburt an Verstopfung und aufgrund von Ultraschall- und Röntgenbefunden wurde ein Megakolon oder ein Dolichosigma vermutet. Darüber hinaus bestand eine Thrombozytopenie (80-124 × 10 × 9/l nach 12-36 Monaten). Im Alter von 42 Monaten trat die erste Episode von hypoglykämischen Anfällen auf (Blutglukosespiegel 1,38 mmol/L, Natrium 120 mmol/L und Chlorid 77 mmol/L). Der genetische Test wurde erst im Alter von 3,5 Jahren durchgeführt. Zunächst wurde eine Blutprobe des Patienten an ein kommerzielles genetisches Testlabor für die WES-Analyse (Whole-Exome Sequencing) gesendet. WES wurde mit dem SureSelect All Exon V7 Target Enrichment Kit (Agilent Technologies, CA, USA) und dem Illumina NovaSeq 6000-Instrument mit einer durchschnittlichen Zielbereichsabdeckung von etwa 170× (98,8 % der zielgerichteten Nukleotide mit einer Abdeckung von >10×) durchgeführt. Das Labor stellte uns einen Bericht mit WES-Ergebnissen zur Verfügung, darunter genetische Varianten, die möglicherweise mit dem klinischen Phänotyp und sekundären zufälligen Befunden in Genen in Verbindung stehen, die von der ACMG empfohlen wurden (). Auf Grundlage der WES-Daten hat das Mädchen eine missense-Variante mit unklarer Signifikanz – chr19:g.38993563 G>C, NM_000540.3:c.7879G>C (p.Val2627Leu) (rs914804033) – im RYR1-Gen, in dem pathogene Varianten bekanntermaßen mit einer Anfälligkeit für eine maligne Hyperthermie (OMIM # 145600) in Verbindung stehen, aber scheinbar nicht mit einem CCHS-Zustand. Außerdem erlaubte uns WES, eine seltene genetische Variante im kardialen Homeobox-Gen NKX2-5 zu offenbaren: chr5:g.172661909 C>G, NM_004387.4: c.178G>C, (p.Glu60Gln), (rs766199339). Insbesondere wurden keine PHOX2B-Variationen im Bericht erwähnt. Danach wurde die PHOX2B-Sequenzierung im Forschungszentrum für medizinische Genetik in Moskau durchgeführt. Die Ergebnisse wurden in unserer Einrichtung mit bidirektionaler Sanger-Sequenzierung validiert. Die Sequenzierung wurde mit dem BigDye Terminator Sequencing Kit (Applied Biosystems) und dem Genetic Analyzer AB3100 (Applied Biosystems/Hitachi, Japan) durchgeführt. Die Primer wurden mit dem NCBI Primer Blast-Tool (Gene ID: 8929, NG_008243.1; Exon 1: F 5′-AATTTTGTTGGCGGTTCGGG-3′, R 5′-TAGGCTCTGCTGGTAGTAAGGA-3′; Exon 2: F 5′-AATCCAGTATTTCTGATCGGCCA-3′, F 5′-TGAAAGCACTATCTCAAGTCCGT-3′; Exon 3a F 5′-CATACTGCTCTTCACTAAGGCG-3′, R 5′-GAGGGTGTTAAAACAAGCCGA-3′; Exon 3b F 5′-GGCCCTCAATGAAAAAGCCA-3′, R 5′-TCCTCGGGCAAAAAGTCTGA-3′). Durch die Zielsequenzierung von PHOX2B-Protein-kodierenden Regionen konnten wir eine neuartige heterozygote genetische Variante im Exon 3 identifizieren: NM_003924.4: c.735_791dup, (p.Ala248_Ala266dup) (). Die 57-bp-Duplizierung entspricht 13 GCN-Wiederholungen (Alanin) plus 6 benachbarte Aminosäuren (Gly-Gly-Leu-Ala-Ala-Ala). Sie stellt eine Duplizierung dar, die nicht zum Frame-Shift führt, sondern zur Verlängerung des Proteins (+19 Aminosäuren). Beide klinisch gesunden Eltern zeigten eine normale PHOX2B-Sequenz. Nach der Diagnose im Alter von 44 Monaten wurde das Mädchen in unsere Klinik gebracht. Bei Aufnahme wurde es über eine Tracheostomie-Tube 3–5 Stunden pro Nacht beatmet, gefolgt von Aufwachen und anschließenden erfolglosen Versuchen, die Beatmung aufgrund einer Überbeatmung im REM-Schlaf wieder aufzunehmen. Das Mädchen war 87 cm groß (−3,14 SD), wog 11 kg (−2,55 SD) und hatte ein Verhältnis von Gewicht zu Größe von −0,89 SD. Die Atemunterstützung wurde unter tcCO2-Überwachung angepasst: ST-Rate 25/min, Pi 15 cm H2O, Pimax 21, EPAP 5 cm H2O, FiO2 21 %, Tin 0,7 s. Den Eltern wurde die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung während des Schlafes erklärt. Die Echokardiographie zeigte einen muskulären Ventrikelseptumdefekt (2 mm), einen Vorhofseptumdefekt (2–3 mm), eine Ejektionsfraktion von 62,5 % (nach Teichholz) und einen systolischen pulmonalen Arteriendruck von 36 mmHg. Auf dem 48-Stunden-Holter-EKG erschien die Herzfrequenz normal, aber es gab eine Sinusarrhythmie mit Pausen bis zu 1.248 ms, eine QTc-Verlängerung bis zu 511 ms und eine Abnahme der Herzfrequenzvariabilität ohne nächtliche Zunahme der hochfrequenten Komponente der Variabilität. Die ophthalmologische Untersuchung ergab einen divergenten alternierenden Strabismus des Auges und eine retinale Angiopathie des Auges. Der neurologische Status war wie folgt. Das Mädchen hielt den Kopf die ganze Zeit aufrecht, saß und stand ohne Unterstützung, ging gut und unabhängig, schoss einen Ball nach vorne und warf einen Ball über die Hand. Das Mädchen konnte nicht laufen, springen und die Treppe hinaufgehen. Ihr Verständnis der angesprochenen Rede war vollständig. Sie konnte mit Pinzetten greifen, hielt den Stift, aber konnte keine Formen (Kreis, Quadrat, etc.) kopieren oder eine vertikale Linie imitieren. Der Denver Developmental Screening-Test im Alter von 4 Jahren zeigte MQ = 0,62 (N ≥ 0,75) und DQ = 0,57 (N ≥ 0,7). Ihre kranialen Innervationen waren intakt. Sie hatte eine Muskelhypotonie mit einer Muskelstärke von 5 Punkten in den Gliedmaßen gemäß der MRC-Skala (Medical Research Council scale for power of muscle), einen Valgus-Flachfuß. Die Sehnenreflexe waren normal. Es gab keine meningealen und zerebralen Symptome. Aufgrund der chronischen Verstopfung wurde eine Hirschsprung-Krankheit vermutet. Eine Irrigographie ergab eine Verengung des Rektums und des Sigmas mit ausgeprägter suprastenoischer Ausdehnung. Eine Laparoskopie mit einer Biopsie des Dickdarms wurde durchgeführt. Die Histologie zeigte eine Aganglionose, die auf eine Hirschsprung-Krankheit vom Typ I hinweist. Eine Kolostomie wurde am absteigenden Dickdarm vorgenommen. Nach der Operation ging das Blähgefühl zurück und die Ventilation verbesserte sich. Fünf Monate später wurde das Mädchen erneut aufgenommen. Ihre Größe betrug 89 cm (−3,21 SD), ihr Gewicht 14,25 kg (−0,9 SD) und ihr Gewicht-zu-Größe-Verhältnis +1,67 SD. Es wurde ein LS Swenson-Pull-through durchgeführt. Nach der Operation wurden die Beatmungseinstellungen mit den unteren Einstellungen angepasst, die während des REM-Schlafs benötigt wurden. Die Herzfrequenz normalisierte sich mit einem maximalen QTc von 470 ms. Die Echokardiographiedaten verbesserten sich leicht: Ejektionsfraktion: 64,6 % (nach Teichholz) und systolischer Druck in der Lungenarterie: 25 mmHg. Eine weitere hypoglykämische Episode trat im Alter von 48 Monaten auf (Glukose 2,1-2,35 mmol/l ohne Elektrolytstörungen). Danach wurden die Glukosewerte dynamisch überwacht; es wurden keine weiteren hypoglykämischen Episoden mehr registriert. Der Verlauf der Erkrankung wird in gezeigt.