Ein 36-jähriger Patient kam im Mai 2020 mit guter Gesundheit und ohne persönliche oder familiäre Vorgeschichte des Rauchens ins Krankenhaus. Der Patient klagte darüber, dass ein Tumor in der rechten Parotiddrüse, der vor mehr als 3 Jahren entdeckt worden war, Anfang April 2020 allmählich zugenommen hatte. Eine erweiterte MRT der Parotiddrüse zeigte mehrere Läsionen in der rechten Parotiddrüse, die als Adenokarzinom (Warthin-Tumor) betrachtet werden könnten. Am 19. Mai 2020 wurden unter Vollnarkose in unserem Krankenhaus eine Massenresektion der rechten Parotiddrüse und eine Teilerezession der rechten Parotiddrüse (oberflächliche Lobektomie) durchgeführt. Die pathologischen Befunde aus dem Neunten Volkskrankenhaus, das der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine angegliedert ist, zeigten NUT-Karzinom. Die pathologischen Befunde (): Hämatoxylin- und Eosin-Färbung (HE) zeigte, dass die Tumorzellen in Nestern verteilt waren (). Lymphozyten im Stroma waren in Streifen verteilt, ähnlich wie bei der Struktur des lymphoepitheliomatösen Karzinoms (). Die Form der Tumorzellen war unregelmäßig. Ihr Zytoplasma war hell eosinophil rot, und ihre Kerne waren groß. Der Karyotyp war abnormal. Es wurden einige Nukleoli gesehen, und gelegentlich wurden mitotische Figuren gesehen (). Ergebnisse der Immunhistochemie () (): NUT (+); AE1/AE3 (teilweise +); EMA (teilweise +); p63 (fokaler +); CK7, CK9 und MUC-1 waren leicht exprimiert; F1i-1-Einzelzellen (+); CD56 und Syn (–). NUT-Gen-Rearrangement-Erkennung (FISH- rechte Parotiddrüsengewebe): NUT-Gen-Rearrangement erkannt, (). Diagnose: T3N0M0, Phase III. Am 12. Juni 2020 zeigte die PET-CT postoperative Veränderungen in der rechten Ohrspeicheldrüse. Eine tiefe Weichteilverdickung der rechten Ohrspeicheldrüse ging mit einer fokalen FDG-Aufnahme mit einem Durchmesser von etwa 1,5 cm einher. Nach der Operation der rechten Ohrspeicheldrüse bestand ein fokales residuales Adenokarzinom. Daher wurde im Radiotherapie-Zentrum des Renji-Krankenhauses, das der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine angegliedert ist, ab dem 29. Juni 2020 eine postoperative Strahlentherapie durchgeführt. Außerdem wurde eine Chemotherapie mit dem TP-Regime kombiniert mit einer gezielten Therapie mit Cetuximab (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + Cetuximab 470 mg, intravenöse Infusion am ersten Tag, einmal wöchentlich) verabreicht. Als der Patient nach zwei Behandlungszyklen einen Grad I-II-Ausschlag am ganzen Körper entwickelte (besonders prominent an der Nasenschleimhaut), wurde die gezielte Therapie abgebrochen. Am 17. Juli 2020 und am 24. Juli 2020 erhielt der Patient in unserer Abteilung eine dritte und vierte unauffällige Runde Chemotherapie. Am 30. Juli 2020 zeigte die MRT des Halses und die klinische Verlaufsuntersuchung postoperative Veränderungen in der rechten Ohrspeicheldrüse; insbesondere war die tiefe Läsion des rechten Lappens deutlich verbessert (weniger umfangreich und weniger diffusionsbegrenzt) als am 18. Juni 2020. Die Wirksamkeitsbewertung ergab, dass der Patient ein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht hatte. Es wurden zwei gleichzeitige Chemotherapie-Sitzungen mit dem ursprünglichen Regime durchgeführt (7. August 2020 und 14. August 2020). Der Patient wurde anschließend klinisch weiterverfolgt. Im Februar 2021 ergab eine körperliche Untersuchung, dass die Leber belegt war, und es wurden Metastasen in Betracht gezogen. Im März 2021 ging der Patient zum Renji-Krankenhaus, um eine Hochfrequenzablation (HFA) von Lebermetastasen durchzuführen. Die PET-CT vom 26. März 2021 deutete darauf hin, dass eine Hochfrequenzablation von Lebermetastasen die Lymphknotenmetastasen im Bereich der Milz nicht verringerte. Eine Überprüfung der MRT-Ergebnisse der Leber am 2. April 2021 deutete auf kleine Knoten im Bereich der Verbindung der hepatischen S5- und S8-Segmente und periportale Knoten hin, und die Knoten wiesen Anzeichen für eine Tumorpositivität auf. Am 15. April 2021 ergaben die Ergebnisse des PD-L1-Immunhistochemietests einen Tumorzellpositivitätswert (TPS) von <1 % und einen kombinierten Positivitätswert (CPS) von <1 %. Am 28. April 2021 ergab eine genetische Analyse des rechten Parotissteins Folgendes: Mikrosatelliten-Stabilität (MSS), eine Tumormutationslast (TMB) von 4 Mut/Mb und BRD4-Exon-13-Rearrangement. Zu diesem Zeitpunkt gab es keine geeigneten klinischen Arzneimittel oder klinischen Studien, die auf die Ergebnisse basierten. Die TMB-Ergebnisse deuteten darauf hin, dass der Patient wahrscheinlich nicht von einer PD-1- oder PD-L1-Immuncheckpoint-Therapie profitieren würde. Am 6. Mai 2021 wurde eine MRT-Verstärkung des oberen und mittleren Bauches im Shanghai East Hospital durchgeführt: (1) Mehrere Leberbefallstellen, kombiniert mit der Krankengeschichte des Patienten und der Veränderung der größten Läsion im rechten Leberlappen nach der Operation, deuteten auf Metastasen hin. (2) Es gab mehrere vergrößerte Lymphknoten im Bereich der Milz und im retroperitonealen Raum, und (3) chronische Cholezystitis und „schlammige“ Steine in der Gallenblase waren vorhanden. Ab dem 7. Mai 2021 wurden zwei Kurse mit der VAC+IE-alternativen Chemotherapie abgeschlossen. Das Schema sah wie folgt aus: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Am 28. Juli 2021 wurden die Bilder der MRT-Verstärkung des oberen Bauches im Shanghai East Hospital überprüft, und die Wirksamkeit wurde als nicht verbessert bewertet. Daher wurde die Patientin für die Teilnahme an einer klinischen Studie empfohlen. Die Ergebnisse einer Untersuchung, die im September 2021 im Xiangya Hospital der Central South University durchgeführt wurde, zeigten mehrere Knoten und Massen in der Leber und mehrere positive Lymphknoten im Bereich des Leberhilus und im Retroperitoneum. Der kurze Durchmesser der größeren Lymphknoten betrug etwa 37 mm, und die Größe der Masse an der rechten vorderen Bauchwand betrug etwa 38 x 27 mm. T5-Wirbelkörpermetastase. Die Ergebnisse der genetischen Untersuchung des Patienten vom 28. April 2021 zeigten eine BRD4-Exon-13-Umlagerung, und daher erhielt der Patient ab dem 20. September 2021 täglich 1 Tablette NHWD-870HCI (ein BET-Inhibitor (BETi)) oral. Am 12. Oktober 2021 kam der Patient mit generalisierter Gelbsucht der Haut und der Sklera in unsere Abteilung. Am 15. Oktober 2021 führte unsere Abteilung eine perkutane transhepatische Cholangiographie-Drainage (PTCD) durch, um die Gelbsucht zu reduzieren. Am 19. Oktober 2021 zeigte die Untersuchung, dass die Erkrankung des Patienten sich schnell weiterentwickelte. Mehrere intrahepatische Massen waren deutlich vergrößert und zu einer Masse verschmolzen, mit einem maximalen Durchmesser von etwa 102,89 mm. Eine rechte vordere Bauchwandmasse (45,15 mm), mehrere vergrößerte Lymphknoten im retroperitoneum der Bauchhöhle mit lokalisierter Invasion des Pankreas und Knochenzerstörung der thorakalen 5. Wirbel durch das umgebende weiche Gewebe (19,45 mm rechts, 10,66 mm links). Am 21. Oktober 2021 begannen wir mit einer Knochenbehandlung mit Zoledronsäure. Am 19. November 2021 stellte sich der Patient mit plötzlichem Lähmung der unteren Extremität vor, und eine dringende Untersuchung mit CT deutete darauf hin, dass die thorakalen 4-6-Wirbelkörper und die Metastasen mit einer paravertebralen weichen Gewebemasse und einem Teil des Wachstums in den Spinalkanal mit Kompression des Rückenmarks. Im Vergleich zu den CT-Ergebnissen vom 19. Oktober 2021 waren mehrere intrahepatische Massen vergrößert und zu einer Masse verschmolzen (116,63 mm), und die rechte vordere Bauchwandmasse vergrößerte sich auf 63,15 mm, die Metastasen der thorakalen 4-6-Wirbelkörper (Zunahme auf 33,81 mm rechts und 17,59 mm links). Nach Absprache und Zustimmung mit der Patientin wurde am 27. November 2021 eine gezielte Behandlung mit Lenvatinib in niedriger Dosis (4 mg qd po) begonnen. Nachdem Kontraindikationen für die Anwendung ausgeschlossen wurden, wurde am 3. Dezember 2021 der erste Zyklus der Immuntherapie mit Sintilimab 200 mg iv gtt durchgeführt. Am 21. Dezember 2021 wurde ein CT mit Kontrastmittel durchgeführt, um die Wirksamkeit zu bewerten. Das CT mit Kontrastmittel zeigte, dass die Masse an der rechten vorderen Bauchwand auf 42,60 mm reduziert wurde, mehrere intrahepatische Massen auf 87,69 mm und die Metastasen an den thorakalen Wirbeln 4-6 (19,94 mm rechts und 11,47 mm links). Der kurative Effekt wurde als PR () bewertet. Am 24. Dezember 2021 wurde die Patientin mit einem zweiten Zyklus von Sintilimab 200 mg iv gtt behandelt. Die Patientin erhielt insgesamt 6 Zyklen des Kombinationsregimes mit NUT-870 + Lenvatinib + Sintilimab, und die Erkrankung war stabil. Im April 2022 verschlechterte sich der Zustand des Patienten, und er erhielt dieses Regime nicht mehr. Am 24. Juni 2022 starb der Patient an einem multiplen Organversagen, das durch eine ausgedehnte Metastasierung des NUT-Karzinoms verursacht wurde (). NUT-Karzinome sind äußerst selten und hoch invasiv. Die Ätiologie der Erkrankung und ihre Beziehung zu Rauchen oder Epstein-Barr-Virus (EBV)-Infektionen sind derzeit nicht geklärt. Eine Überprüfung der Literatur ergab insgesamt nur 300 Fälle von NUT-Karzinomen des Kopfes und des Halses (), und nur 15 dieser Fälle waren NUT-Karzinome der Speicheldrüse (). Die Patienten mit NUT-Karzinomen der Speicheldrüse sind zwischen 12 und 55 Jahre alt (medianes Alter 29 Jahre) (). NUT-Karzinome schreiten schnell fort und weisen ein hohes Maß an maligner Invasivität auf, mit einer medianen Überlebenszeit von 6 bis 9 Monaten. 80 % der Patienten sterben innerhalb eines Jahres nach einer endgültigen Diagnose (). Obwohl die Standardbehandlung für NUT-Karzinome des Kopfes und des Halses nicht etabliert ist, wurde klinisch multimodale Behandlung mit systemischer Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie angewendet. Chirurgie wird allgemein als die beste Wahl angesehen und ist mit einer verbesserten Prognose verbunden. Im Vergleich zu Strahlentherapie oder Chemotherapie kann eine vollständige chirurgische Resektion die Überlebensrate signifikant verbessern, aber ein kurativer Effekt ist nicht garantiert. Die meisten Patienten benötigen nach der Operation noch eine Strahlentherapie oder Chemotherapie (). Insbesondere die Anwendung von Cisplatin, Paclitaxel und alkylierenden Wirkstoffen hat in klinischen Studien einige Vorteile gezeigt (). Immuntherapie ist in den letzten Jahren ein wichtiger Durchbruch bei der Krebsbehandlung gewesen und hat neue Strategien für die Tumorbehandlung ermöglicht, die das Überleben der Patienten verlängern. Die Wirksamkeit der Immuntherapie ist jedoch gering, es kann lange dauern, bis Ergebnisse erzielt werden, und es können schwerwiegendere und Nebenwirkungen auftreten. Um diese Mängel der Immuntherapie zu überwinden, kann die Immuntherapie mit anderen Behandlungen kombiniert werden. Strategien, die Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit zielgerichteten Therapeutika kombinieren, sind in den letzten Jahren zu den beliebtesten Immuntherapiestrategien geworden. Nachdem die Erkrankung bei unserem Patienten fortgeschritten war, wurde eine Behandlung mit NHWD-870 (BETi) begonnen, aber nach 2 Zyklen wurde eine geringe Wirksamkeit beobachtet. Studien haben gezeigt, dass es zwei zielgerichtete Wirkstoffe gibt, die auf das NUT-BRD4-Fusionsgen abzielen: Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACis) und BETis. Obwohl diese beiden Arten zielgerichteter Wirkstoffe eine anfängliche Wirksamkeit zeigen, entwickeln alle Patienten mit NUT-Karzinomen im Kopf- und Halsbereich, die mit HDACis oder BETis behandelt wurden, eine Arzneimittelresistenz und ein Rezidiv während der Behandlung (). NHWD-870 ist ein neuer Typ von BETi. Einige Forscher haben festgestellt, dass NHWD-870 das Tumormikroumfeld verbessern und die Wirksamkeit der Immuntherapie durch Blockieren der Tumor-Makrophagen-Interaktion verstärken kann. Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren und BETis die Überlebenszeit von Tieren mit Melanom um bis zu einem Jahr verlängern kann (). BETis haben eine bessere Wirkung, wenn sie in Kombination mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern oder anderen zielgerichteten Arzneimitteln verwendet werden. Auf dieser Grundlage haben wir den Patienten nach 2 Zyklen einer Behandlung mit NHWD-870 allein mit 2 Zyklen eines PD-1-Inhibitors in Kombination mit einer randomisierten und partiellen Reaktion (PR) behandelt. Angesichts der geringen Wirksamkeit von BETi allein erhielten die Patienten NHWD-870 + andomized + einen PD-1-Inhibitor für 2 Zyklen. Die Immuntherapie in Kombination mit einer gezielten Therapie stand in den letzten Jahren im Mittelpunkt der antitumoralen Forschung. Die KEYNOTE-524-Studie zeigte, dass die objektive Remissionsrate (ORR) von Patienten, die Keytruda in Kombination mit andomized (die „Cola-Kombination“) als Erstlinientherapie für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom (HCC) erhielten, 46 % () betrug. Die ORR von Patienten, die den PD-L1-Immunkorrektor atezolizumab in Kombination mit dem antiangiogenen Medikament bevacizumab (die „A+T“-Kombination) als Erstlinientherapie für nicht resektierbares HCC erhielten, lag bei 33,2 % (). Die ORR von Patienten, die sintilimab in Kombination mit bevacizumab als Erstlinientherapie für nicht resektierbares oder metastasiertes HCC erhielten, lag bei 23,4 % (). Allerdings gibt es noch immer ein mangelndes Verständnis über die grundlegenden pathophysiologischen Mechanismen der kombinierten Therapie. Einige Studien haben gezeigt, dass antiangiogene Medikamente einen synergistischen Effekt mit Immunkorrektoren haben können, weil sie das Tumor-Immun-Mikroumfeld verbessern können (). Allerdings ist der spezifische Mechanismus, der der Verbesserung des Tumor-Immun-Mikroumfelds zugrunde liegt, nicht klar, und es ist wenig über die molekularen Mechanismen von kleinen Molekülen mit mehreren Zielstrukturen, wie andomized, bekannt. Im Mai 2021 erläuterte ein multidisziplinäres Team aus der Abteilung für allgemeine Chirurgie, Gastroenterologie und Infektionskrankheiten des Huashan-Krankenhauses, das der Fudan-Universität angegliedert ist, den Mechanismus, mit dem andomized das Immunmikromilieu reguliert. Während der Studie stellte das Team fest, dass die Expression von PD-L1 bei zwei Patienten mit Leberkrebs, die nach einer Operation in kurzer Zeit wiederkehrten, nach etwa zwei Monaten abnahm. Es wurde in Tier- und In-vitro-Experimenten bestätigt, dass andomized die Expression von PD-L1 in HCC-Zellen tatsächlich regulieren kann (). Nachfolgende Tierversuche zeigten, dass andomized die PD-L1-Expression hauptsächlich durch Hemmung des FGFR4-Signalpfads regulierte. Neben der gezielten Hemmung von FGFR4 kann andomized auch die Differenzierung regulatorischer T-Zellen (Tregs) hemmen und damit den hemmenden Effekt von Tregs auf die monoklonale Anti-PD-1-Antikörper-Therapie blockieren und zu einer deutlich verbesserten therapeutischen Wirkung führen. Diese Ergebnisse ermöglichen nicht nur ein besseres Verständnis der Interaktion zwischen gezielten Medikamenten und Immunsuppressiva, sondern legen auch eine solide Grundlage für die anschließende klinische Anwendung von Kombinationstherapien mit gezielten Medikamenten und Immuntherapie. Obwohl die Reaktion der Patienten auf die Kombination von Andomized mit einem anti-PD-1 monoklonalen Antikörper ausgezeichnet ist, hat das Schema noch einen begrenzten Anwendungsbereich und ist eher für Patienten mit hoher FGFR4-Expression und Treg-Infiltration geeignet. Es sind jedoch strengere, große, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studien erforderlich. Die von der ASCO veröffentlichte LEAP-005-Studie untersuchte die Verwendung von Andomized in Kombination mit einem anti-PD-1 monoklonalen Antikörper als Behandlung für mehrere Tumore. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination gute Ergebnisse für mehrere Tumore erzielte. Bei Verwendung als Spätbehandlung für nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) lag die ORR bei 33%; bei Verwendung als Zweitbehandlung für Gallenwegstumore erreichte die Krankheitskontrollrate (DCR) 68%; und bei Verabreichung an Patienten mit PD-1-Inhibitor-resistentem Melanom lag die OS bei mehr als 1 Jahr. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir bei der Überprüfung der Behandlung dieses Falls anhand der veröffentlichten Ergebnisse sehen, dass die Behandlung mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper in Kombination mit einer randomisierten Behandlung einen positiven Behandlungseffekt bei Fällen mit mehreren Tumoren zeigt. Da präklinische Studien gezeigt haben, dass BETis und Immuncheckpoint-Regulatoren einen synergistischen Effekt haben, weil sie die Expression des Immuncheckpoint-Liganden PD-L1 regulieren, verabreichten wir NHWD-870 + eine randomisierte Behandlung und einen PD-1-Inhibitor. Die Anzahl der klinischen Studien, die Immuntherapie- und zielgerichtete Immuntherapie-Kombinationen untersuchen, steigt. Für Patienten mit BRAFv600-mutagenem, inoperablem oder metastasierendem Melanom hat die FDA am 30. Juli 2020 das erste Immuntherapie- + Dual-Targeting-Dreifach-Medikamentregime genehmigt: den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab + den MEK1/2-Inhibitor Cobimetinib + den BRAF-Inhibitor Vemurafenib. Wir schlagen vor, dass die zielgerichtete Therapie in Kombination mit einer Immuntherapie, die langfristige klinische Vorteile bietet, und eine zielgerichtete Therapie, die eine hohe klinische Ansprechrate aufweist (Immuntherapie + Dual-Targeting-Dreifach-Medikamentregime), eine ideale Wahl für die Behandlung von Patienten mit seltenen und/oder refraktären Tumoren ist und die Patientensicherheit nicht gefährdet. Wenn wir über den Behandlungsprozess dieses Falls nachdenken, bedauern wir, dass wir das pathologische Gewebe der Lebermetastase nicht erneut für die Gendetektion erhalten haben. Außerdem sind derzeit viele zielgerichtete Präparate wie HDACi, BETi und CDK9 noch in klinischen Studien. Der mangelnde Zugang zu diesen neuesten Medikamenten für die Behandlung schränkt auch die Möglichkeit weiterer Vorteile für diesen Fall ein.