Ein 34-jähriger Mann aus der indischen Region Punjab, der 2010 nach Kanada eingewandert war, entwickelte einen bilateral einsetzenden intentionalen Tremor, der sich über 7 Jahre verschlimmerte. Anfangs wurde eine spinocerebellare Ataxie diagnostiziert. In den letzten 2 Jahren hatte er verschiedene fortschreitende psychiatrische Störungen, darunter schwere Depression, Angst und Stimmungsschwankungen, erlebt. Diese Symptomkonstellation wurde unterschiedlich als Depression, bipolare Störung und bipolare affektive Störung diagnostiziert, für die mehrere Stimmungsstabilisatoren, Antidepressiva und Antipsychotika mit begrenzten, bescheidenen, kurzfristigen Vorteilen ausprobiert wurden. Im Jahr nach der Auswanderung erlebte der Patient einen rapiden Rückgang der Gesamtfunktion, der durch einen Vorfall mit einem Ausflug und einem Sturz gekennzeichnet war. Er begann mit Ganginstabilität und Ungleichgewicht, Steifheit, Sprachscanning, Dysphagie und schließlich Erstickungsanfällen zu kämpfen. Die neuropsychiatrischen Symptome verschlechterten sich über mehrere Monate, da der Patient gleichzeitig mit Unruhe, sexueller Hemmlosigkeit, Aggression und sozialer Unangemessenheit konfrontiert war. Im Sommer 2011 hatten sich sein Gleichgewicht und seine Steifheit weiter verschlechtert, was ihn daran hinderte, zu gehen, und seine Familie veranlasste, eine weitere medizinische Untersuchung zu veranlassen. Seine Symptome kulminierten in einer stationären Episode akuter Dystonie im Juli 2011, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte. Zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthalts nach dieser Episode nahm der Patient Lithium, Quetiapin, Propranolol und Zopiclon ein. Die Familiengeschichte des Patienten ergab keine bekannte Verwandtschaft und die einzige signifikante neurologische Erkrankung war bei dem inzwischen verstorbenen Probanden der Großvater mütterlicherseits, der im Alter von 62 Jahren eine schnell fortschreitende Gangstörung und eine kognitive Beeinträchtigung entwickelte und etwa 8 Monate nach dem Auftreten mit einem CT-Scan der ersten Generation mit „zerebraler Atrophie“ starb. Die neurologische Untersuchung der Mutter (61 Jahre), des Vaters (62 Jahre) und der älteren Schwester (39 Jahre) des Probanden waren normal, abgesehen von einem leichten Intentionstremor bei der Mutter. Die körperliche Untersuchung ergab normale Vitalfunktionen, aber der Patient war aufgeregt, mit labilen Stimmungen und sporadischen emotionalen Ausbrüchen. Die detailierte neurologische Untersuchung ergab das Vorhandensein einer dysarthrie, einer schweren Steifheit in beiden oberen und unteren Extremitäten, Hyperreflexie in Armen und Beinen, appendikuläre Dystonie, Dysdiadochokinesie und truncal ataxia. Die ophthalmologische Untersuchung ergab keine Kayser-Fleischer-Ringe durch Fundoskopie; jedoch konnte der Patient aufgrund der starken Steifheit und des Tremors nicht für eine Spaltlampenuntersuchung positioniert werden. Die kardiologische, respiratorische und abdominale Untersuchung waren unauffällig, ohne Anzeichen einer Hepatosplenomegalie oder Aszites. Es gab keine Stigmata einer akuten oder chronischen Lebererkrankung und keine Asterixis. Die MRT des Gehirns zeigte eine generalisierte Atrophie sowie ein „Riesenpanda-Zeichen“ auf der Ebene des Mittelhirns, was auf eine Wilson-Krankheit hindeutete. Die abdominale Ultraschalluntersuchung ergab eine grobe Leber-Echogenität und ungewöhnliche Konturen mit einer Höhe von 10,2 cm in der mittleren Schlüsselbeinlinie, was auf eine Zirrhose hindeutete. Die Leberbiopsie bestätigte eine Fibrose und eine Brückenbildung der Stufe 2-3, wobei die Orceinfärbung negativ auf Kupferablagerungen (keine direkte biochemische Messung) ausfiel. Eine vollständige biochemische und pathologische Untersuchung ergab, dass keine virale Hepatitis, keine Alpha-1-Antitrypsin-Krankheit, keine Hämochromatose und keine Autoimmunhepatitis vorlagen. Das Echokardiogramm ergab eine normale Ejektionsfraktion ohne Hypertrophie oder abnormale Ablagerungen. Die routinemäßigen biochemischen Untersuchungen von Blut und Urin lagen innerhalb der normalen Grenzen, einschließlich eines kompletten Blutbilds, eines erweiterten Elektrolyt-Panels und Tests der Nierenfunktion. Die Leberenzyme waren normal, ebenso wie die Tests der synthetischen Leberfunktion. Die Tests des Kupferstoffwechsels zeigten ein deutlich niedriges Serum-Ceruloplasmin von 0,05 (normal, > 0,21 g/L), niedriges Serum-Kupfer von 3,4 (normal, > 11 μmol/L) und ein hohes 24-Stunden-Urin-Kupfer von 1,8 (normal, < 0,6 μmol/24 h). Der Patient wurde dann mit einer Standardchelat-Therapie und Zink-Supplementation behandelt. Zunächst wurde er mit Penicillamin behandelt, aber er erfuhr häufig beschriebene Nebenwirkungen von schwerer neurologischer Verschlechterung und Fieber, was eine Umstellung auf Trientine erforderlich machte, die er noch immer zusammen mit Zink einnimmt. Sein 24-Stunden-Urin-Kupferwert stieg nach 3 Wochen Chelat-Therapie auf das Zehnfache auf 17,7 μmol. Die psychiatrischen Probleme des Patienten wurden weitgehend gelöst, aber er blieb bei den oben genannten psychotropen Medikamenten. Er machte kleine Fortschritte bei der Wiederherstellung der neurologischen Funktion, aber er bleibt stumm, Rollstuhlfahrer und dystonisch, trotz einer bescheidenen kognitiven Erholung, die ein Jahr nach Beginn der Behandlung festgestellt wurde. Aufgrund der Vorgeschichte des Patienten mit einer stark fortschreitenden neurologischen Erkrankung mit Basalganglien-Symptomen/Zeichen, Ataxie und einer vorherigen psychiatrischen Erkrankung wurden entweder WD oder eine genetische Prionerkrankheit als Diagnose in Betracht gezogen. DNA-Sequenzanalyse von ATP7B und PRNP wurde angefordert. Die Analyse des ATP7B-Gens wurde vom Genetic Services Laboratory der University of Chicago in Chicago, Illinois, durch Sanger-Sequenzierung aller kodierenden Exons und Intron/Exon-Grenzen (Referenzsequenz: GenBank NM_000053, Transkript-Variante 1) durchgeführt. Die Sanger-Sequenzierung des einzelnen kodierenden Exons (Exon 2) des PRNP-Gens wurde vom Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System, Public Health Agency of Canada (Referenzsequenz: GenBank M13899), durchgeführt. Die DNA-Sequenzierung ergab, dass der Patient ein kombinierter Heterozygote für zwei verschiedene ATP7B-Sequenz-Varianten (c.2165dupT; c.4039G > A) war. Sein PRNP-Gen fehlten bekannte pathogene Sequenz-Varianten, aber er war heterozygot für eine nicht-synonyme Sequenz-Variante (c.160G > A, p.Gly54Ser) sowie homozygot (ATG/ATG) für einen gemeinsamen, nicht-pathogenen Single-Nucleotide-Polymorphismus (c.385A > G, p.Met129Val) am Codon 129. Eine Familienstudie (Abbildung ) ergab, dass die Eltern des Probanden jeweils Träger einer der beiden unterschiedlichen ATP7B-Mutationen (c.2165dupT beim Vater und c.4039G > A bei der Mutter) waren. Seine Mutter war Trägerin der PRNP-Variante c.160G > A und war heterozygot ATG/GTG (Met/Val) am Codon 129, während sein Vater nicht Träger der PRNP-Variante c.160G > A war und homozygot ATG/ATG (Met + Met) am Codon 129 war. Die Schwester des Probanden erwies sich als heterozygot für die beiden ATP7B-Varianten, die ihr Bruder trug, wobei sie jedoch die c.160G > A-Variante nicht trug und heterozygot ATG/GTG (Met + Met) am Codon 129 von PRNP war. Trotz des klassischen biochemischen Phänotyps für die Wilson-Krankheit mit niedrigem Serumkupfer von 2,1 μmol/L, niedrigem Ceruloplasmin von 0,12 g/L und hohem 24-Stunden-Kupfer von 1,1 μmol (normale Werte wie oben) war sie asymptomatisch und hatte eine normale MRT und ein normales neurologisches Untersuchungsergebnis.