En 14-årig pige blev henvist til vurdering for primær amenoré og manglende pubertet. Hun er den ældste af fire børn født af i blodslægt (fætter/kusine) med palæstinensisk baggrund. Der var ingen perinatal problemer, og der var ingen relevant tidligere sygdomshistorie. En søskende på mødresiden havde skiftet køn fra kvinde til mand som teenager; der var ingen yderligere medicinsk information om dette familiemedlem. Vores patient fremstod som en fænotypisk kvinde ved undersøgelsen. Hun var 154,5 cm høj (10. - 25. percentil), vejede 51 kg (50. percentil) og var normotensiv. Der var ingen dysmorfe træk. Kardiovaskulære, respiratoriske og abdominale undersøgelser var uden bemærkninger. Hun havde Tanner Stage 1 brystudvikling; pubeshår var Tanner Stage 2. Genital undersøgelse viste velformede skamlæber, en normal vaginal åbning og ingen palpable gonader. Der var en fremtrædende klitorisk-fallisk struktur. Evalueringen viste et lavt estradiol med forhøjede gonadotrofiner (estradiol 84 pmol/L, follikelstimulerende hormon 76 IU/L, luteiniserende hormon 37 IU/L); dette blev bekræftet ved gentagen test en måned senere. Testosteron var 0,6 nmol/L. Urinstof og elektrolytter, calcium og fastende glukose var normale. Karyotype afslørede 46, XY. Ved ultralyd af bækkenet blev der ikke identificeret Müllerian strukturer eller gonader, og der var ingen bekymrende masse læsioner. Ved stimuleringstest med humant choriongonadotropin (HCG) var baseline testosteron 1,0 nmol/L og dihydrotestosteron (DHT) 0,2 nmol/L; post HCG testosteron var 0,9 nmol/L og DHT 0,2 nmol/L. Baseline cortisol var 200 nmol/L med cortisol 670 og derefter 730 nmol/L, 30 og 60 min efter 250 mcg Synacthen. Diagnose af en mandlig genotype var vanskelig for familien. Dette blev yderligere kompliceret af, at diagnosen ikke oprindeligt blev afsløret for vores patient af hendes forældre. Patientens mor var bekymret for kønsidentitet og tildeling, især i betragtning af hendes søskendes historie. I sidste ende blev vores patient informeret om karyotype-resultatet efter tværfaglig gennemgang og forældrerådgivning. Undersøgelse under anæstesi, laparoskopi, cystovaginoskopi og gonadal biopsi blev udført. En blindende ende af vagina, ca. 6 cm lang fra introitus, blev noteret. Der var ingen livmoderhals, livmoder, æggeledere eller vasa. Der var bilaterale abnormale små gonader med en blindende ende af epididymal struktur ved siden af hver blev det bemærket, at vores patient ikke havde udvist gennemgribende kønsutilfredshed, selvom hun periodisk udtrykte tanker om de kulturelle fordele ved at være mand. Vores patient erkendte at føle sig overvældet og forvirret, da hun blev informeret om undersøgelsesresultaterne. Den gennemgående psykiater konkluderede, at vores patient identificerede sig som kvinde. Omkring fjorten måneder efter præsentationen udtrykte patienten sit ønske om at fortsætte med østrogenudskiftningsterapi. Vores patient fik indsamlet DNA under en forskningsprotokol, der undersøgte den molekylære genetik af kønsbestemmelse og udvikling af gonader ved hjælp af et MPS-målrettet DSD-genpanel som beskrevet af Eggers et al. []; der blev indhentet samtykke fra patienten og hendes mor til denne genanalyse. Af de 64 diagnostiske og 927 forskningskandidats DSD-gener, der er omfattet af dette panel, havde vores patient en enkelt, sjælden, ikke-synonym variant. Det var en ny, homozygot, missense-mutation i exon 2 af DHH (DHH:NM_021044:exon2:c.G491C:p.R164P). Dette blev bekræftet ved Sanger-sekventering ved hjælp af primererne gccggaataacaaagaatcaac og ggcaacagtactactgcagactc. Vores patients mor var en heterozygot bærer; andre familiemedlemmer er ikke blevet testet. Denne mutation blev forudsagt at være sandsynligvis skadelig af PolyPhen (score 1.0) [], skadelig af SIFT (score 0.0) [], og skadelig af FATHMM (score − 6.31) []; desuden er denne variant ikke til stede i ExAC [], 1000 Genomes Project [], og NHLBI GO Exome Sequencing Project databaser [], hvilket understøtter den formodede skadelige virkning af mutationen. Vi genererede en tredimensionel proteinmodel af DHH ved hjælp af SWISS-MODEL (skabelon ID 3n1g.1.A) [] og vi brugte HOPE [] til at analysere de strukturelle og funktionelle effekter af mutationen. HOPE afslørede, at den muterede rest er placeret på en meget konserveret position og overlappede tre funktionelle domæner: Hedgehog Protein (InterPro IPR001657), Hedgehog, N-Terminal Signalling Domain (InterPro IPR000320) og Hedgehog Signalling/Dd-Peptidase Zinc-Binding Domain (InterPro IPR009045). Forskellen i ladning og aminosyre størrelse mellem vildtype og mutant aminosyre resulterer sandsynligvis i tab af interaktioner med andre molekyler. Efter hendes psykiatriske evaluering begyndte vores patient at tage transdermal østrogen i gradvist stigende doser. Ved opfølgning 12 måneder efter påbegyndelsen af østrogenbehandling var brysterne vokset i størrelse og var på Tanner-stadie 3. Hun var tilfreds med fremskridtene med pubertetsinduktion og accepterede yderligere stigning i østrogendosis. Hun udtrykte ikke længere forvirring omkring sit køn. Efter at have fundet en homozygot DHH-mutation, blev vores patient specifikt evalueret med hensyn til muligheden for en perifer neuropati. Der var ingen historie, der tydede på neurologisk svækkelse, og den kliniske neurologiske undersøgelse (kranienerver, gang, koordination, tone, styrke, dybe seneresponser, berøring, vibration og fælles stillingssans) var normal. Begrænsede nervebevægelsesundersøgelser, herunder motorisk, sensorisk og F-bølgerespons fra den venstre mediannerve samt en undersøgelse af den højre overarms somatosensoriske evokerede potentiale med stimulering af mediannerven ved håndleddet, var alle normale. Vores patients familie blev tilbudt henvisning til genetisk rådgivning, men dette er indtil videre blevet afvist.