Den nuværende 7-årige dreng var det tredje barn født af raske ikke-beslægtede forældre. Han blev født i uge 38 af graviditeten og vejede 3376 g. Der blev ikke rapporteret om asfyksi eller andre perinataler hændelser. Han kunne styre sit hoved, da han var 5 måneder, kunne sidde uafhængigt, da han var 8 måneder og kunne gå, da han var 14 måneder. Da han blev inficeret med influenza i en alder af 1 år og 5 måneder, udviklede han hurtigt generel hypotoni og slap lammelse inden for få timer på den anden dag af sygdommen. Da han blev transporteret med ambulance til hospitalet, var hans respiratoriske tilstand og puls uændret, men alle hans frivillige bevægelser af øjne, mund, lemmer og krop forsvandt. Begge øjne var åbne, men der blev ikke foretaget verbale eller ikke-verbale reaktioner på eksterne stimuli. Spontan og hurtig okulogyrisk bevægelse i tilfældige retninger var også fremtrædende tegn ved indlæggelsen. Muskulær hypotoni var bemærkelsesværdig, mens dybe sener reflekser var fraværende. Hypoglykæmi, acidose og ubalancerede elektrolytter blev udelukket på baggrund af blodgasanalyser, blodtælling og serum kemi. Magnetisk resonans af hjernen (MRI) viste ingen parenkymale læsioner eller atrofi. Single-photon emission tomografi opdagede lateralitet i cerebral blod perfusion på den 22. dag af indlæggelsen. Elektroencefalogram (EEG) viste ingen højspændings langsomme bølger, epileptiforme udladninger eller andre tegn på encefalopati. Fra den tredje uge af indlæggelsen begyndte han at vise frivillige bevægelser i munden og hænderne. Samtidig optrådte choreoathetiske bevægelser i de øvre og nedre ekstremiteter og fortsatte efterfølgende i over 6 år, indtil nu. Hans muskelstyrke blev langsomt genoprettet inden for 2-3 måneder efter sygdommens begyndelse, men den vendte aldrig tilbage til den tidligere tilstand. De hurtige og tilfældige okulære bevægelser blev væsentligt forbedret inden for en måned og forsvandt til sidst efter 5 år. Der var ingen tegn på cerebellar ataxi i hele den indledende indlæggelse og derefter. Han havde oplevet tre episoder med tilbagevendende anfald med lammelser på grund af febril sygdom i alderen 1,9, 3,3 og 5,7 år (Supplerende fil: Figur S1). I hver episode forsvandt de ufrivillige bevægelser, mens generaliseret lammelse varede i et par uger. Elektroencefalogram (EEG) og MR-undersøgelser viste ingen tegn på encefalopati eller neurodegeneration (data ikke vist). Han havde lejlighedsvis anuresis uden tegn på lammelser eller feber, men hans vesicorectal-funktioner blev vurderet som normale. På nuværende tidspunkt er han ikke i stand til at stå eller gå alene, og hans daglige aktivitet er begrænset, da han bruger en kørestol. Hans verbale færdigheder er stærkt påvirket af dysartri, men han kan sammensætte sætninger og udføre enkeltcifrede beregninger ved hjælp af en berøringsskærm og tastatur. Som sådan blev hans sprogopfattelse, sociale færdigheder og andre kognitive funktioner betragtet som minimalt påvirket. Han har ikke haft arytmiske episoder eller vist nogen abnormale træk på elektrokardiografi. Efter filtrering af de polymorfiske variationer fra WES-datasættet identificerede vi to de novo-mutationer i kodningsregionerne af ATP1A3 (c.2266C > T:p.R756C) og TOM1L1 (p.Gly4Alafs*16) og en intronisk deletion i C3 (c.1976-22_20TCTdel). Alle disse mutationer blev valideret ved Sanger-metoden. Vi vurderede, at de novo-missense-mutationen af ATP1A3 sandsynligvis var patogen i dette tilfælde, mens virkningerne af de to andre begivenheder stadig skal bestemmes. Variantsekvensen i ATP1A3 koder for proteinet med en aminosyresubstitution af Arg756 med Cys. Aminosyreresidiet er placeret inden for en konserveret sekvens på tværs af arter og blev forudsagt at være skadelig med Polyphen-2 (), Sift () og Mutation Taster ()-programmerne (yderligere fil: tabel S5). Vi sikrede desuden, at denne mutation var fraværende i mere end 500 raske individer. På tværs af hele ATP1A3-proteinstrukturen () var Arg756-residuet placeret tæt på krydset mellem den største cytoplasmiske løkke og det femte transmembrane domæne. P.R756H-mutationen, som tidligere er rapporteret, forårsager atypiske fænotyper af RPD []. For nylig blev det vist, at et andet tilfælde med en de novo p.R756C-mutation havde lignende kliniske træk som det aktuelle tilfælde []. For at sammenligne de fænotypiske spektrum af ATP1A3-associerede lidelser sammenfattede vi de kliniske træk af de rapporterede tilfælde og af AHC, RDP og CAPOS (Tabel). De tre tilfælde med mutationer af p.Arg756 til Cys eller His delte alle kernesymptomerne af tilbagevendende encefalopati og akut udviklet lammelse efterfulgt af langvarig hypotoni, dystoni og choreoathetose. Vi verificerede også, at disse tilfælde præsenterede sig med de blandede fænotyper af AHC, RDP og CAPOS. Tidligere studier antydede, at RDP-forårsagende mutationer var forbundet med ustabil ekspression af mutant ATP1A3-proteiner i dyrkede celler. Vi undersøgte derfor, om p.R756C-mutationen af ATP1A3 kunne udtrykkes på et lavere niveau i HEK293T-celler end den vildtype og den typiske AHC-forårsagende mutantprotein (p.D801N). Western blotting viste, at vildtypen og de to mutant ATP1A3-proteiner (p.D801 og p.R756C) blev udtrykt på sammenlignelige niveauer (Fig.