En 22-årig mand blev indlagt på vores hospital for nyretransplantation. Han var den tredje af fem børn af ikke-beslægtede forældre. Der var ingen historie om svær neonatal gulsot. Purpura af de nedre ekstremiteter, trombocytopeni og proteinuri opstod uden nogen udløsende årsag i en alder af 6 år, og hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) blev diagnosticeret. Denne episode aftog spontant uden behandling, men der var gentagne tilbagefald, og hans nyrefunktion blev gradvist forværret. I 1990, i en alder af 22 år, blev hæmodialyse startet for nyresygdom i slutstadiet (ESRD) sammen med forekomsten af cerebral infarkt. Efter 4 måneder blev nyretransplantation fra en levende donor udført med hans mor som donor. Immunosuppressiv behandling inkluderede prednisolon (70 mg dagligt), cyclosporin (420 mg dagligt), antilymfocytisk globulin (1 g dagligt) og azathioprin (100 mg dagligt). 7 dage efter operationen udviklede han trombocytopeni (23,1 til 1,8 × 104/μl) og hæmolytisk anæmi (Hb: 10,3 til 8,2 g/dL), sammen med en stigning af serumkreatinin (1,1 til 2,1 mg/dL), lactatdehydrogenase (LDH: 208 til 785 IU) og total bilirubin (0,4 til 2,2 mg/dL). Haptoglobulin var faldet til 3,4 mg/dL. Serumniveauer af C3 og C4 var også faldet (C3: 63,0 til 51,7 mg/dL, normalområde; 83 til 177 mg/dL, C4: 34,4 til 22,9, normalområde; 15 til 45 mg/dL). Haptoglobulin var faldet til 3,4 mg/dL. Serumniveauer af C3 og C4 var også faldet (C3: 63,0 til 51,7 mg/dL, normalområde; 83 til 177 mg/dL, C4: 34,4 til 22,9, normalområde; 15 til 45 mg/dL). Aktivering af HUS blev mistænkt for at være forårsaget af cyclosporin, så det blev skiftet til deoxyspergualin (200 mg dagligt). Efter methylprednisolon pulsbehandling (500 mg/dag i 3 dage) og infusion af frisk frossen plasma (FFP) (800 ml × 5 dage), subsidierede HUS midlertidigt. Imidlertid var der hyppig recidiv af HUS, så azathioprin blev ændret til mizoribin, og muromonab-CD3 blev administreret. Plasmaudveksling eller infusion af FFP var effektiv til at afslutte hver episode af HUS. Efter 50 dage opstod cerebral blødning, efterfulgt af gastrointestinal blødning efter 90 dage. Så recidiverede HUS med trombocytopeni og hæmolytisk anæmi, som var refraktær over for plasmaudveksling eller infusion af FFP, og hans nyrefunktion blev gradvist forværret. I maj 1991 blev nyretransplantationen fjernet, og hæmodialyse blev genstartet. Undersøgelse af den nyretransplantat viste thrombi, endotelial celle hævelse, og talrige røde blodlegemer i glomeruli og små arterier. Efter nyretransplantation blev jejunal blødning behandlet ved transcateter arteriel embolisering af en arteriovenøs misdannelse i det øvre mesenteriske arterieområde. Selv efter hæmodialysen blev genoptaget, opstod der forbigående iskæmiske anfald og cerebral infarkt hver gang hans blodpladetal faldt spontant, og de forsvandt som reaktion på infusion af FFP. TTP blev dog refraktær over for FFP i 1998. Da indium-blodpladescintigrafi viste høj optagelse i milten, og hans blodpladetal havde en kort levetid (1,76 dage), blev milten fjernet for at forhindre overdreven blodpladestødning. Derefter opstod der ikke tromboiske episoder, der krævede infusion af FFP, i 10 år indtil 2008. Under denne remissionsperiode var serumniveauet af C3 altid lavere end normalt, og serum C4 var normalt, mens C3-niveauet faldt meget mere med hver episode af TTP. Da cerebral infarkt med trombocytopeni opstod igen i en alder af 39 år, var plasma ADAMTS13-aktivitet mindre end 5% af normal, målt ved FRETS-VWF73-analysen [], mens ADAMTS13-inhibitor var negativ (<0,5 Bethesda-enheder/mL) []. USS blev diagnosticeret, fordi han havde alvorligt mangel på ADAMTS13-aktivitet uden nogen påviselig inhibitor i forbindelse med passende kliniske kriterier. Selvom de tromboiske episoder aftog efter infusion af FFP, døde han pludseligt efter hæmodialyse i 2010 i en alder af 41 år. Efter patientens død målte vi plasma ADAMTS13-aktivitet og inhibitor hos hans forældre ved hjælp af en kromogen ELISA []. Begge havde ADAMTS13-aktivitet omkring 30% af normal, og inhibitoren var negativ. Efter at have opnået samtykke fra hans forældre, blev der udført en genetisk analyse af patienten og forældrene med godkendelse fra de etiske komitéer på Nara Medical University, National Cerebral and Cardiovascular Center og Toranomon Hospital. Genetisk analyse af patienten blev udført på National Cerebral and Cardiovascular Center ved hjælp af DNA udtaget fra den fjernede milt. For hans forældre blev der udført en analyse på Department of Blood Transfusion Medicine på Nara Medical University. Det blev påvist, at patienten havde sammensatte heterozygote mutationer af ADAMTS13, der omfattede en missense-mutation i exon 26 (c.T3650C, der forårsager p.I1217T), som blev arvet fra hans far, og en missense-mutation i exon 21 (c.G2723A, der forårsager p.C908Y), som blev arvet fra hans mor. En diagnose af medfødt TTP (USS) blev bekræftet af disse fund. Det er almindeligt anerkendt, at TTP er forbundet med nyreabnormiteter, hvor nyresvigt opstår sekundært til skader forårsaget af mikrotrombier, der udvikles på grund af nedsat plasma ADAMTS13-aktivitet. De almindelige nyreudtryk af TTP er proteinuri og hæmaturi. Akut nyresvigt (ARF) påvirker 11% af patienter med svær medfødt TTP og gentages ofte med forværring af denne sygdom []. Selvom ARF, der kræver dialyse, blev rapporteret som mindre hyppigt (0-9,7%) i fire serier af patienter med erhvervet TTP [-], er procentdelen af patienter med medfødt TTP, der har brug for regelmæssig dialyse, uklar. Tsai et al. [] rapporterede, at fem ud af ni patienter med USS udviklede ESRD, der krævede dialyse, og tre af dem havde episoder af ARF. Derfor kan gentagne episoder af ARF være forbundet med progression til ESRD. Da infusion af plasma er effektiv mod akut forværring af medfødt TTP, er plasmaudskiftning standardbehandlingen. Hos patienter med recidiverende og/eller refraktær TTP kan splenektomi være effektiv. Mekanismen antages at være, at splenektomi nedsætter autoantistofproduktion ved at fjerne et stort reservoir af B-lymfocytter [], hvilket er en rimelig forklaring for patienter med erhvervet TTP og forhøjede niveauer af ADAMTS13-inhibitor. Imidlertid rapporterede Snider et al. [] en patient med recidiverende og refraktær medfødt TTP, som forblev i fuldstændig klinisk remission i 4 år efter splenektomi. Hos vores patient forblev remission af TTP i 10 år efter splenektomi, men effekten var begrænset. Mekanismen, hvormed splenektomi forbedrer medfødt TTP, er ukendt, selvom det er muligt, at en tilstand som idiopatisk trombocytopeni purpura (ITP) kunne have eksisteret sammen med TTP hos vores patient, fordi hans korte blodpladetid var forenelig med ITP. Da TTP forblev i remission i 10 år efter splenektomi uden behov for FFP, viser dette tilfælde, at splenektomi kan være en nyttig mulighed for recidiverende/refraktær medfødt TTP. Der har kun været en tidligere sag med nyretransplantation for kronisk nyreinsufficiens hos en patient med medfødt TTP, og transplantatet viste tidligt svigt på grund af sygdomsrecidiv []. I vores tilfælde svigtede transplantatet også på grund af kronisk recidiverende TTP kun 5 måneder efter transplantation. Derfor er nyretransplantation muligvis ikke en brugbar mulighed for ESRD hos patienter med medfødt TTP. Der er rapporteret flere mutationer af ADAMTS13-genet ved medfødt TTP. Man mener, at specifikke ADAMTS13-mutationer er mere almindelige blandt visse etniske grupper []. Fujimura et al. [] evaluerede 43 USS-patienter i Japan og fandt ADAMTS13-mutationer, der var specifikke for japanske individer med medfødt TTP. Den nuværende patient havde p.C908Y med moderlig arv, som er en af de almindelige ADAMTS13-mutationer, der findes hos japanske patienter []. Imidlertid havde patienten også p.I1271T (arvet fra sin far), og dette er ikke tidligere rapporteret hos japanske patienter, selv om det er i overensstemmelse med den missense-mutation, der er rapporteret af Park et al. [] hos en koreansk patient, der havde medfødt TTP, som komplicerede moyamoya-sygdom. Fujimura et al. [] rapporterede, at to ud af 43 patienter med medfødt TTP udviklede sig til ESRD, der krævede dialyse. En af dem var homozygot for c.414 + 1G > A, mens den anden var heterozygot for c.1885delT (moderlig arv) og p.C908Y (moderlig arv). Disse mutationer blev dog også fundet hos nogle af deres TTP-patienter uden progression til dialyse. Faktisk havde fem af de 43 patienter p.C908Y-mutationen, der blev fundet i vores tilfælde, men kun én af dem udviklede sig til dialyse under opfølgning. Derfor konkluderede Tsai et al. [] at forholdet mellem ADAMTS13-mutation og nyreprognose forbliver usikkert [] Med hensyn til forekomsten af nyreproblemer hos denne patient kan det være vigtigt at fokusere på komplementsystemet. Ruiz-Torres et al. [] undersøgte patienter med trombotisk mikroangiopati med medfødt ADAMTS13-mangel og patienter med ADAMTS 13-inhibitorer, og de rapporterede, at fire ud af seks patienter (66%) viste et moderat fald i C3 i den akutte fase, hvilket var tegn på komplementaktivering og -forbrug. De antog, at trombotiske mikrotrombier forårsagede aktivering af den alternative vej hos patienter med ADAMTS13-mangel. Endvidere rapporterede Noris et al. [] om to søstre, der havde de samme sammensatte heterozygote ADAMTS13-mutationer, mens den ene søster også havde en heterozygote mutation af genet, der koder for komplementfaktor H, en plasmafaktor, der hæmmer aktivering af den alternative vej. Den anden søster havde svær sygdom med nyreproblemer, der krævede kronisk dialyse, og hun døde til sidst af et slagtilfælde. Hun havde et undernormalt serum-C3-niveau og et normalt C4-niveau. Endvidere havde en af de fire medfødte TTP-patienter, som blev rapporteret af Ruiz-Torres et al., et undernormalt C3-niveau selv i remission, og hendes serumkreatinin-niveau var 5,73 mg/dL, hvilket tydede på ESRD. I betragtning af disse rapporter kan nogle patienter med medfødt TTP have vedvarende lave C3-niveauer, som kan være forbundet med en dårligere nyreprognose. Resultaterne i vores tilfælde synes at understøtte denne hypotese. Hvis et vedvarende depresseret C3-niveau og normalt C4-niveau, der indikerer selektiv aktivering af den alternative vej, er en af årsagerne til svær TTP, kan det monoklonale antistof eculizumab mod anti-C5 være en effektiv behandling for refraktær TTP. Faktisk rapporterede Chapin et al. [] at eculizumab var effektiv mod refraktær TTP, så brug af eculizumab kunne have været en god behandlingsmulighed i vores tilfælde.