En 20-årig mandlig patient af bangladesher oprindelse blev henvist til vores afdeling for reumatologis ambulante klinik med polyarthritis (uge 0, tidslinje over begivenheder vist i yderligere fil: Fig. S1). Under det første besøg rapporterede patienten polyartralgi, træthed og dyspnø ved anstrengelse i 3-4 uger. Vægttab, ondt i halsen og en ikke-produktiv hoste havde været til stede i 2 måneder, og han havde haft en enkelt episode med forhøjet temperatur en uge før. Patienten var ikke-ryger og rapporterede ingen tidligere sygdomme, allergier eller nylige rejser. Han var flyttet til Østrig 3 år før, og ingen af husstandsmedlemmerne delte nogen lignende symptomer på noget tidspunkt. Ved klinisk undersøgelse var de proximale interfalangeale (PIP), metacarpofalangeale (MCP) og carpo-metacarpal (CMC) led hævede og ømme, og der blev observeret en subtil, proximal muskulær svaghed i de nedre ekstremiteter. Huden over PIP- og DIP-leddene viste minimal, ikke-palperbar, brunlig misfarvning, skuldre og overarme var dækket med små, hyperkeratotiske papler, og Gottrons tegn var til stede (vist i figur a-c). Laboratorieundersøgelser viste en let forhøjet C-reaktivt protein (CRP) på 0,6 mg/dL, ferritin på 3933 μg/L, aspartat aminotransferase (ASAT) på 262 U/L, alanin aminotransferase (ALAT) på 240 U/L, gamma-glutamyl transferase (GGT) på 197 U/L, lactat dehydrogenase (LDH) på 575 U/L, creatin kinase (CK) på 246 U/L og aldolase på 20,8 U/L. Positive IgG antistoffer (Ab) uden IgM Ab mod cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, herpes simplex 1 og 2 og varicella-zoster virus blev påvist. En interferon-frigivende analyse med mycobacterium tuberculosis ESAT-6 og CFP-10 antigener var ikke reaktiv. Immuno-serologi afslørede positive antinuclear antistoffer (ANA) med fint plettet mønster ved en titer på 1:320, anti-Ro-60 Ab ved 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) og, bemærkelsesværdigt, anti-MDA-5 Ab ved 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). Mikroskopisk undersøgelse af hæmatoxylin-eosin (H&E)-farvede hudsektioner afslørede keratiske propper inden for dilaterede follikulære ostia, der lignede dem, der ses i keratose pilaris (vist i figur d). Der var desuden et sparsomt perivaskulært lymfocytisk infiltrat og en markant perifollikulær aflejring af sure muciner, som det ses i alcian-blå farvning (vist i figur e). Computertomografi (CT) af thorax (vist i figur I, II) i uge 2 viste pletvise dårligt definerede konsolideringer og områder med glasagtige opaciteter i periferien af begge nedre lober og subtil fortykkelse af bronchiale vægge og leversteatose. På baggrund af luftvejssymptomer og muskuloskeletale symptomer samt hudforandringer, der var klinisk og histologisk forenelige med dermatomyositis, laboratorieundersøgelser og auto Ab-profil mistænktes der at være tale om anti-MDA5-associeret hypomyopatisk dermatomyositis med interstitiel lungesygdom (DM-ILD). Patienten blev indlagt på vores afdeling for bronkoskopi med bronchoalveolar lavage (BAL), muskelbiopsi og efterfølgende indledning af immunosuppressiv behandling. En negativ RT-PCR-test for SARS-CoV-2 blev opnået ved indlæggelsen. En 3-Tesla, gadolinium kontrastforstærket MRI afslørede T2-fedt mættet bilateralt hyperintens signalændringer af bilaterale proksimale lårmuskler, der er forenelige med myositis (vist i figur). I mellemtiden var patientens generelle tilstand og indledende symptomer, herunder dyspnø ved anstrengelse, hoste og muskelsmerter, blevet bedre spontant. En fiberoptisk bronkoskopi i uge 4 viste flere hvide nodulære plaques, der strakte sig fra larynx gennem det meste af bronchiale tarmkanalen (vist i figur VII). Biopsier af plaque-læsionerne viste et subtilt, ikke-specifikt lymfo- og granulocytisk infiltrat, og cytologien fra skylning afslørede blandet celle-alveolitis. På den første dag efter bronkoskopi blev patienten febersyg, og den rutinemæssigt udførte SARS-CoV-2 rt-PCR-test var nyligt fundet positiv med en cyklushøjttærskel på 41,6 og 40,2 et par timer senere. SARS-CoV-2 rt-PCR fra BAL var negativ. Patienten blev isoleret på mistanke om en begyndende SARS-CoV-2-infektion, og muskelbiopsien blev udskudt. Cycle threshold faldt aldrig under 40, og alle SARS-CoV-2-tests over de følgende 3 dage var negative. Derfor blev der udført en analyse af IgG-antistoffer mod SARS-CoV-2-spikeprotein og nukleokapsid-antigener fra en opbevaret biobankprøve fra et tidspunkt, hvor der endnu ikke var påvist nogen PCR-positivitet. Begge testede antistoffer var positive, hvilket tydede på en tidligere COVID-19-infektion. Efter yderligere specifik undersøgelse rapporterede patienten, at han 2,5 måneder før præsentationen på vores klinik tilbragte flere timer i en bil sammen med en ven, som blev testet positiv for SARS-CoV-2 den følgende dag. Patienten huskede en forhøjet kropstemperatur, hoste og generel svaghed efter køreturen, hvilket retrospektivt var foreneligt med et mildt forløb af COVID-19, men han blev aldrig testet for SARS-CoV-2. Patienten var ikke vaccineret mod SARS-CoV-2 på præsentationstidspunktet. I løbet af de næste par dage udviklede patienten svær dyspnø med perifere iltmætningsniveauer under 85 % og krævede intensiveret oxygenbehandling. Stigende CRP- og LDH-niveauer ledsaget af tør hoste rejste mistanken om pneumocystis-pneumoni (PCP). Trimethoprim/sulfamethoxazol blev initieret før resultaterne fra test for beta-D-glucan, galactomannan og PCR og dyrkning for pneumocystis var tilgængelige. Alle disse kom tilbage negative. En anden diagnostisk bronchoscopy blev udført og viste progressive områder af leukoplakia og en meget sårbar slimhinde. Der var ingen tilstedeværelse af pneumocystis eller andre relevante patogener i BAL. Lungebiopsi afslørede akut bronkitis med komplet squamøs metaplasi og fund, som var i overensstemmelse med organiserende pneumoni (OP) eller diffus alveolær skade (DAD), som det ses i både DM-ILD og COVID-relateret ARDS (vist i figur VIII). En opfølgende CT af brystet i uge 6 (vist i figur III, IV) afslørede en progression af de glasagtige opaciteter og konsolideringer i begge nedre lober samt en mediastinal lymfadenopati. Udseendet af blærer på læberne og oropharyngeal smerter rejste mistanke om en herpetiform infektion. Yderligere mikrobiologiske tests blev bestilt, og i lyset af den hurtige forværring af patientens generelle og respiratoriske tilstand blev der etableret en flerstrenget tilgang med glucocorticoid pulsbehandling (250 mg intravenøs prednisolon), acyclovir og fortsat trimethoprim/sulfamethoxazol. På trods af dette og den høje flow nasal oxygenbehandling, forværredes den respiratoriske tilstand, hvilket krævede overførsel til intensiv afdeling (ICU) i uge 7. Den fortsatte respiratoriske forværring førte til invasiv ventilation. CRP- og IL-6-niveauerne steg kraftigt (vist i den supplerende fil: Fig. S2), mens procalcitonin forblev inden for normale grænser, hvilket tyder på en hyperinflammatorisk tilstand uden relevant bakteriel infektion. Patienten opfyldte ikke kriterierne for en diagnose af hæmophagocytisk lymphohistiocytose. Den differentierede diagnose af et COVID-19-tilbagefald blev også overvejet. Vi gennemførte en grundig litteraturgennemgang af behandling af RP-ILD i DM [–] og COVID-19 cytokinstorm og associeret lungeskade [–] som var tilgængelig i marts 2021. Efter en tværfaglig diskussion fortsatte vi med højdosis glucocorticoider og startede med cyclophosphamid og tacrolimus på grund af den hurtige sygdomsprogression. Colchicin blev tilføjet på grund af den hyperinflammatoriske tilstand. Indgivelsen af caspofungin, piperacillin/tazobactam og doxycyclin fulgte til infektionsprofylakse under stærk immunosuppression. Intravenøse immunglobuliner samt tocilizumab og JAK-hæmmere blev drøftet. Da den aggressive immunosuppressive kombination, som allerede var implementeret, forblev uden den ønskede effekt, og der var alvorlig bekymring for potentiel skade ved yderligere eskalering, fortsatte vi ikke med udvidelsen af immunosuppressionen, som vi kun havde utilstrækkelige beviser for på tidspunktet for hændelsen. På trods af stor ventilationsindsats var indledningen af venovenøs ekstrakorporal membranoxygenterapi (ECMO) uundgåelig. I betragtning af den voldsomme diffuse bilaterale lungeskade og patientens unge alder var optagelse på en meget hastende lungetransplantation den sidste udvej. En kompatibel organtype blev tildelt patienten efter en kort ventetid, og transplantationen blev udført med succes i uge 11 efter 4,5 uger på ECMO. Den primære organfunktion var fremragende, og ECMO kunne fjernes ved afslutningen af operationen. Patologisk undersøgelse af H&E- og SFOG-trichrome-farvede sektioner af det udtagne organ viste omfattende fibrose med et blandet mønster af organiseret diffus alveolær skade og organiserende lungebetændelse (vist i figur a, b). Endvidere var der til stede trombotiske okklusioner af flere kar, hvilket er foreneligt med både en COVID-19-associeret lungesygdom og en myositis-associeret ILD []. Standard tredobbelt immunosuppression, herunder tacrolimus, mycophenolate mofetil samt glucocorticoider blev etableret. Respiratorisk tilstand forbedredes støt, og patienten kunne hurtigt afvænnes. Tidlig fysioterapi bidrog til patientens hurtige bedring, og han blev overført til et rehabiliteringscenter og yderligere ambulant behandling. En måned efter lungetransplantationen blev antistofprofilen negativ for ANA- og anti-MDA5 Ab, anti-Ro-60 Ab var kun marginalt forhøjet (12 U/mL). Ved opfølgningsbesøget fem måneder efter transplantationen var ANA, anti-Ro Ab og anti-MDA5 Ab negative. Patienten rapporterede ingen symptomer ved opfølgningsbesøget tolv måneder efter lungetransplantationen. Ved hjælp af hel exome-sekventering undersøgte vi genetisk prædisposition for "myositis"-fænotypen i henhold til Human Phenotype Ontology (HPO) og Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) databasen og frekvensen af en sekvensændring i populationen i henhold til resultaterne fra forskellige databaser. En udvidet analyse af de associerede gener (vist i "Supplement 3") afslørede ingen patogene mutationer hos vores patient. En HLA-typning før transplantation blev også udført.