En 29-årig kvinde oplevede progressive hovedpiner og problemer med at synke, og blev derefter indlagt på et lokalt hospital. Hendes laryngoskopi var normal, og gastroskopi viste kronisk overfladisk gastritis. På trods af at hun modtog symptomatisk behandling og blev diagnosticeret med "vaskulær hovedpine" baseret på to normale hjerneskanninger, blev patientens tilstand ikke forbedret. To uger senere blev patienten indlagt på vores hospitals neurologiske afdeling, og hendes kliniske forløb er beskrevet i. En neurologisk undersøgelse afslørede et positivt kernig tegn, stiv nakke, fraværende pharyngeal refleks, dårlig elevation af den bløde gane og vandoptagelse niveau III. Patienten har en 6-årig søn og var gravid igen for 1 år siden, men blev udsat for provokeret abort på grund af fosterdød i uge 16 af graviditeten. Den cerebrospinale væske (CSF) var farveløs og gennemsigtig med et tryk på 400+ mmH2O. CSF-analysen afslørede følgende: kariocytter, 2/μl; røde celler, 0/μl; protein, 0,329 g/L (normalområde, 0,150-0,450 g/L); glukose, 4,8 mmol/L (normalområde, 2,5-4,5 mmol/L); og klorid, 114 mmol/L (normalområde, 120-132 mmol/L). Der blev ikke fundet abnormiteter i blodprøverne bortset fra et højt kolesteroltal. En kraniel magnetisk resonans (MRI) viste pladsfyldende læsioner i medulla oblongata (), ultralydsscanninger afslørede multicentric nyrekyster i begge nyrer, og en cystic solid mixed density masse i bugspytkirtlen blev senere identificeret som PanNENs gennem forbedret CT (), brystrøntgen viste fortykket pleura, og Sanger sekventering identificerede en heterozygot mutationssted i VHL genet, hvilket førte til en diagnose af VHL syndrom. Patienten gennemgik Ommaya implantation for første gang på Huashan Hospital Affiliated med Fudan University i 2006, og gennemgik derefter craniotomi for tumor resektion 2 uger senere. 2 masser blev resekteret i dorsal medulla oblongata og C1 segment af cervikal cord, målt 3×3×1cm, 2×2×1cm, henholdsvis. De histopatologiske resultater af tumoren: lilla-brunt væv som set med det blotte øje. Mikroskopisk blev der set skumceller spredt mellem CD34, SMA immunmærket positive vaskulære tufter, spredt KP1 og LCA positive celler med GFAP positiv gliose i margen, den patologiske diagnose var hæmangioblastom. Hun blev diagnosticeret med renal invasion i 2008 og gennemgik resektion af den målrettede læsion, som blev bekræftet som RCC ved postoperativ patologi (). I 2015 udviklede hun smerter i nakken, svaghed i højre lemmer og urin- og fækalforstyrrelser, derefter blev der opdaget flere pladsfyldende læsioner ved spinal MRI (), og i alt 3 masser i C1, C2-3, og C6-7 blev kirurgisk resekteret, målt 2×1×2cm, 3×2×4mm, 2×1.5×1.0mm, henholdsvis. Patologiske fund blev betragtet som en HBs, homolog med medulla oblongata invasion. I 2021 oplevede patienten svimmelhed, hovedpine og usikker gang igen, og billeddannelse afslørede pladsfyldende læsioner i højre cerebellare hemisfære, krydsningen af medulla oblongata og cervikal medulla (), 3 masser blev kirurgisk resekteret, målt 2.5×2×2cm, 1.5×1×1.5cm, 5×6×2mm, som blev bekræftet som HBs ved postoperativ patologi. Indtil nu har patienten overlevet uden signifikant ubehag og besad en komplet social funktion. Patientens moderlige bedsteforældre er i familie som fætre (I 1 og I 2). Hendes moderlige bedstefar døde i en alder af 40 år på grund af alvorlige hovedpiner. I 1987 oplevede hendes mor (II 2) følelsesløshed i sin venstre hånd og ustabil gang, men hun søgte ikke lægehjælp. Senere led hun af blindhed i sit venstre øje. I 2020 blev patientens mor diagnosticeret med en "hemangioma" i den thorakale medulla ved post-kirurgisk patologi (), som besatte T8-T10-regionen, hvilket resulterede i bilateral paraplegi i underekstremiteterne og urin- og afføringsforstyrrelser. Patientens moderlige tante (II 3) blev diagnosticeret med både "nyrecyste" og "pancreatiske cyste" og gennemgik en nefrektomi på venstre side i fyrreårs alderen. Efter at have opnået samtykke fra patienten og andre familiemedlemmer blev der indsamlet perifere blodprøver fra i alt otte personer, herunder patienten, hendes mor, hendes søn, hendes brødre og søster og hendes tre nevøer, til VHL-gentestning. Familiens stamtavle er tilgængelig på. Derudover blev 187 personer fra den sunde befolkning udvalgt som normale kontroller til VHL-gentestning. Polymerasekædereaktionen blev anvendt til at amplificere VHL-gensekvenerne fra genomisk DNA med de primerpar, der er anført i. For at bekræfte tilstedeværelsen af eventuelle mutationer i VHL-genet blev Sanger DNA-sekventering anvendt, hvor hvert exon blev analyseret ved hjælp af fremadrettet og omvendt analyse. Vores resultater afslørede en missense-mutation c.353T > C på exon 2 af den korte arm i patientens kromosom 3. Denne specifikke mutation fører til udskiftning af leucin med prolin ved aminosyre 118 i det kodede protein, hvilket primært kan forklare VHL-syndromet, der opstod hos probanden (). Vores resultater indikerede, at denne mutation også var til stede hos patientens mor og søn. Denne mutation blev dog ikke påvist hos andre familiemedlemmer og de 187 raske kontroller. 17 års opfølgning blev gennemført i familien. På trods af multiorgansygdommen og flere tilbagefald i sygdomsforløbet medførte tidlig og aggressiv operation, at patienten overlevede godt uden forringelse af social adfærd. Patientens mor forblev handicappet som tidligere, og der blev ikke fundet nye læsioner i hendes hjerne og rygmarv ved hendes seneste fysiske undersøgelse. Hendes søn, som nu er 23 år, er tilsyneladende sund, og han har ikke undergået helkrops-multiorganscanning før nu. Patientens moder tante, en patient med mistanke om VHL-syndrom, blev diagnosticeret med "nyrecyst" og "pancreatisk cyst", og gennemgik derefter en nefrektomi på venstre side i fyrrerne. Desværre samtykkede hun ikke til invitationen til at gennemgå genetisk testning og nægtede at give detaljerede data fra fysisk undersøgelse under vores langsigtede kliniske opfølgning. Indtil nu har vi erfaret, at hun ikke gennemgik en anden kirurgisk procedure og senere døde af akut nyresvigt i 2015 i en alder af 58 år. De andre medlemmer af familien forblev sunde uden lignende abnormiteter.