I december 2013 blev en 64-årig mand indlagt på grund af forværret asteni og mavesmerter. Tidligere sygehistorie inkluderede et kirurgisk behandlet pT1 pN0 cM0 venstre renalcellecarcinom i 2005 og en rektosigmoid resektion for kolonisk lavgradigt tubulært adenom i 2008. Familiehistorie var positiv for hjernens og hæmatologiske tumorer, der ikke er specificeret i 2. grads slægtninge. Under indlæggelsen som indlagt på en almenmedicinsk afdeling på et lokalt hospital afslørede blodprøver en grad 2 mikrocytisk anæmi, og abdominal røntgen viste tegn på subokklusion. En koloskopi afslørede en neoplastisk læsion i højre side. En biopsi dokumenterede et adenocarcinom med en mucinøs komponent. En præoperativ totalkrops-computertomografi (CT) inklusive hals, bryst, mave og bækken viste fortykkelse af den højre tarmvæg og diffuse peritoneale knuder med en maksimal diameter på op til 6 cm. I december 2013 gennemgik patienten en palliativ højre hemicolektomi og diagnostisk resektion af en peritoneal nodule, sidstnævnte kun med diagnostisk og bekræftende hensigt. Figuren opsummerer det komplette kliniske forløb over tid. Gross patologisk undersøgelse beskrev en 9 cm masse, der fuldstændigt blokerede for tyktarmens lumen. Patologiske rapporter bekræftede diagnosen af et adenocarcinom med tilstedeværelsen af heterogene fænotypiske områder af mucinøse (40% af det neoplastiske område) og signet ring differentiering (pT4 pN2b [7 metastatiske lymfeknuder ud af 10 undersøgte], pM1c; fase IVC). Rutinemæssig molekylær test viste en G12D KRAS mutation, mens NRAS, BRAF og PIK3CA gener viste en vildtype status (Myriapod Colon status kit; Diatech Pharmacogenetics, Jesi, Italien). Efter operationen bekræftede en ny CT-skanning af hele kroppen tilstedeværelsen af store peritoneale knuder (i højre nedre, venstre øvre og nedre abdomen), mens der ikke blev fundet andre læsioner. CEA- og CA19.9-niveauerne var inden for deres normale værdier. I februar 2014 blev patienten sat i behandling med FOLFIRI plus bevacizumab. Tolerance var god, og der blev dokumenteret et delvist respons ved den første genvurdering efter 4 cyklusser. I alt blev der leveret 12 behandlingscyklusser med regelmæssig radiologisk genvurdering hver 8. uge, hvilket bekræftede et indledende respons. I september samme år viste en CT-skanning en klar peritoneal progression af sygdommen med udvidelsen af kendte læsioner og fremkomsten af nye læsioner. FOLFOX i anden linje blev derefter startet i november 2014. På trods af en god tolerance og ingen reduktioner eller forsinkelser i behandlingen, viste en CT-skanning i januar 2015 en progressiv sygdom med dimensionelle stigninger i knuder placeret ved den forreste abdominalvæg og fremkomst af retroperitoneale lymfeknuder. Efter omfattende diskussion af yderligere behandlingsmuligheder anbefalede de behandlende læger kun den bedste understøttende behandling. Patienten blev henvist til vores kræftcenter i maj 2015. For at afslutte den molekylære evaluering af tumoren blev MMR-status undersøgt. MMR-protein immunohistokemisk analyse (dvs. MLH1, PMS2, MSH2 og MSH6; Dako, Glostrup, Danmark) [] af den højre kolon tumor viste et usædvanligt mønster af store områder (næsten 50% af tumoren) af dMMR karakteriseret ved det fuldstændige tab af den koblede MLH1/PMS2 sameksistens med områder med bevaret MLH1/PMS2 immunoreaktivitet. Baseret på det usædvanlige ved fundene blev de forskellige områder makrodissekeret og testet separat for MSI (Titano kit, Diatech Pharmacogenetics, Jesi Italien), hvilket bekræftede tidligere immunohistokemiske (IHC) resultater. For at give en klar og omfattende beskrivelse af sagen blev der også udført IHC- og molekylæranalyser på den første endoskopiske biopsi og i den peritoneale metastatiske knude. Den endoskopiske biopsi viste et homogent mønster af proficiency i MMR (pMMR), mens den peritoneale læsion viste det fuldstændige tab af MLH1/PMS2. MSI-testning bekræftede igen mikrosatellit-stabilitetsstatus (MSS) for biopsi og MSI-høj status for den peritoneale knude. Vi karakteriserede desuden det molekylære landskab af denne MMR-heterogenitet ved at udføre en integreret WGS- og RNA-seq-analyse (GPS Cancer, Nantomics, Culver City, CA) på mikrodissekterede områder af tumoren i henhold til deres forskellige MMR/MSI-status. Begge komponenter viste p.G12D KRAS-mutationen og en CMS2-status i henhold til den klassificering, der er foreslået af Guinney og kolleger []. dMMR-komponenten viste en høj tumorexonisk mutationsbyrde (TMB) med 11,0 mutationer pr. megabase, 0,78 % ustabile loci (som svarer til en mikrosatellit ustabil status), og en høj ekspression af IDO, CTLA-4 og PD-1 (Yderligere fil). pMMR-komponenten viste en lav tumorexonisk mutationsbyrde (TMB) med 5,2 mutationer pr. megabase, 5,4 % ustabile loci (som svarer til en MSS-status), og en høj ekspression af IDO og TIM-3 (Yderligere fil). Der blev ikke identificeret MMR-genmutationer (tumorale eller i kimlinien), hvilket førte til overvejelser om proteintab på grund af MLH1-promotormetylering. I betragtning af den metastatiske prøves MSI-høje status besluttede det tværfaglige tumorudvalg at starte behandling med en ICI, ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg hver 3. uge i juni 2015. Efter 4 cyklusser afslørede en CT-scanning af bryst-abdomen en 32 % reduktion i diametrene af mål-læsioner. dvs. delvis respons i henhold til RECIST-kriterierne 1.1. Siden da fortsatte patienten med nivolumab monoterapi hver 2. uge. Der opstod ingen bivirkninger. I november 2018, efter 84 cyklusser og 41 måneders sygdomskontrol, viste CT en dimensionel stigning i den venstre antero-inferior peritoneale nodule (85 vs 69 mm), som blev re-biopset og viste en dMMR/MSI-høj status. Efter sygdomsprogression under behandling med ICI blev patienten sat i behandling med regorafenib. Han havde en god subjektiv tolerance, rapporterede ingen bivirkninger, ingen ændringer i laboratorieprøver og en forbedring i ECOG PS (fra 1 til 0). Ved CT-genvurdering af brystet og maven efter 8 ugers behandling var de to bilaterale nedre knuder i bughulen reduceret i maksimale diametre (42 mod 50 mm og 40 mod 85 mm), og knuderne ved rektosigmoid-forbindelsen viste tegn på udgravning, der var forenelig med den nekrotiske proces. På tidspunktet for udarbejdelsen af denne rapport er behandlingen med regorafenib stadig i gang.