I 2015 præsenterede en tidligere sund 26-årig kvinde sig med generel utilpashed og hovedpine. Laboratorieundersøgelsen var bemærkelsesværdig med et totalt antal hvide blodlegemer (WBC) på 121,2 × 109/L (referenceområde (RR) 4,0-11,0 × 109/L) med 3 % basofile, 4 % eosinofile og 1 % cirkulerende myeloblastceller. Hæmoglobin (Hgb) niveauet var 11,9 g/dL (RR 11,4-15,0 g/dL). En ultralydsscanning af maven viste en mildt forstørret milt, der var 14 cm i kraniocaudallængde, med EUTOS langsigtet overlevelses (ETLS) score på 0,86, hvilket indikerer lav risiko. BM biopsiprøve viste et 100 % cellulært knoglemarv med markant myeloid hyperplasi (myeloid: erythroid (M: E) forhold på 20:1), eosinofili (10 %), basofili (3 %) og < 5 % myeloblastceller. Kromosomal analyse og fluorescens in situ hybridisering afslørede tilstedeværelsen af Ph-kromosomet i 94 % af cellerne. Kromosomal analyse identificerede også en fælles kromosomal polymorfi, inv9 (p12q13), som er til stede i alle metafase celler uden klinisk betydning. RT-qPCR for BCR::ABL1 fusionstranskript p210 var 158,015 %. Baseret på disse fund blev patienten diagnosticeret med CP-CML. Hendes komplekse behandlingsforløb og molekylære reaktioner er beskrevet i fig.. Efter 4 dages behandling med hydroxyurea blev hun behandlet med nilotinib. Efter 9 måneders behandling var BCR::ABL1 på 12.882 %, og nilotinib blev afbrudt på grund af et fuldstændigt blodtal (CBC), der viste pancytopeni med WBC på 2,3 × 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) på 1,6 × 109/L (RR 1,8-7,8 × 109/L), hæmoglobin på 8,8 g/dL og blodpladetal på 59 × 109/L (RR 143-382 × 109/L). BM-biopsi afslørede TKI-relateret aplasi. BCR::ABL1 kinase domænemutation analyse var negativ. Efter 2 måneders afbrydelse af behandlingen og forbedring af hendes blodtal, blev vores patient behandlet med dasatinib 100 mg dagligt. Hendes BCR::ABL1 nadir var 4,4 % efter 4 måneder, men dasatinib blev afbrudt på grund af transfusions-afhængig anæmi og trombocytopeni. På trods af at hendes blodtal var ved at komme sig efter behandlingen, fortsatte hendes BCR::ABL1 IS med at stige og nåede 60-88 %. Patienten og behandlere besluttede, at en reduceret dosis af dasatinib sandsynligvis ikke ville være tilstrækkelig til at kontrollere sygdommen, da de ikke kunne fortsætte med den fulde dosis. Derfor blev hun skiftet til imatinib 400 mg dagligt efter 6 måneder uden TKI'er. Over de næste 26 måneder var hun intermitterende i behandling med imatinib. På trods af at hun opnåede en større molekylær respons, blev hun skiftet til bosutinib på grund af uacceptabel gastrointestinal forstyrrelse. Hun blev behandlet med bosutinib i 7 måneder før skift til omacetaxine på grund af utilstrækkelig respons. Igen var mutationsanalysen ikke afslørende. Hun blev evalueret for allogen stamcelletransplantation (HSCT) og havde en fuldt human leukocyt antigen matchende ubeslægtet donor, men fortsatte ikke med behandlingen på grund af frygt. Efter 2 ugers behandling med omacetaxine, fik patienten et mandibulært brud, der krævede flere operationer. Hun blev ikke fulgt op i 1 år, men da hun genoptog behandlingen, blev hun skiftet til reduceret dosis nilotinib i 1,5 år. I 4/2022 viste hun tegn på nyopstået pancytopeni (Hb 8,8 g/dL, ANC 1,2 × 109/L, blodplader 22 × 109/L), normalt WBC 4,2 × 109/L), hvilket gav anledning til bekymring for lægemiddeltoksicitet. Nilotinib blev straks seponeret, og der blev udført en BM-undersøgelse. BM aspirat-smearprøverne var hæmodiluterede, men viste en overvægt af erythrocytceller uden dysplasi eller stigning i myeloblast- eller pronoblast-celler. Jernfarvning afslørede tilstedeværelsen af oplagret jern uden ringformede sideroblaster. BM-kernebiopsien viste et hypercellulært knoglemarv (90 %) med en væsentlig stigning i erythrocytceller med et omvendt M:E-forhold på 1:10. Både erythrocyt- og myelocyt-celler viste et fuldt spektrum af modning. Megakaryocytter var til stede i normalt antal med en ukarakteristisk morfologi. Immunohistokemisk analyse (IHC) fremhævede proliferationen af modning af erythrocytceller (90 % af marvets cellularitet) via CD71-farvning og erythrocyt-forstadier (10 % af erythrocyt-celler) via E-cadherin-farvning. TP53 viste et vildtype-mønster i erythrocyt-celler. CD61-farvning fremhævede megakaryocytter med variabel morfologi. CD34-positive blaster var ikke forøget, og retikulin-farvning afslørede grad 2/3 retikulin-fibrose (ikke vist). KML-transformation til ren erythrocytleukæmi (PEL) blev udelukket på grund af fraværet af forhøjede proerythroblasts, manglen på morfologisk dysplasi og fraværet af TP53-mutation via IHC. Overraskende nok afslørede kromosomanalyse tilstedeværelsen af t(9;22) (q34;q11.2) i 19 ud af 20 metafase celler, sammen med den tidligere opdagede kromosomale polymorfi variant inv9 (p12q13). IS BCR:ABL1 niveauet var 20,7%. Omfattende NGS udført af FoundationOne bekræftede BCR::ABL1 fusionstranskriptet (p210) uden påvisning af andre patogene varianter. Diagnosen af den erythroide variant af CML blev bekræftet baseret på det sygdomsdefinerende Ph kromosom. Patienten fortsætter med at afvise HSCT og er sporadisk i overensstemmelse med en reduceret dosis af asciminib, og oplever i øjeblikket transfusionsafhængig anæmi.