Patienten var en 45-årig kvinde, som modtog en distal pancreatektomi med splenektomi for en stor, indkapslet fast masse med cystiske komponenter (100 × 70 mm) i kroppen og halen af bugspytkirtlen på det lokale hospital den 10. marts 2010. Den histologiske undersøgelse fastlagde den formodede diagnose af en veldifferentieret pancreatisk neuroendokrin tumor (pNET). Immunohistokemisk analyse viste positiv farvning for synaptophysin (Syn) og negativ for cytokeratin (CK) og kromogranin A (CgA). Der blev ikke administreret adjuverende behandling. Metastasektomi af læsionerne (maksimal størrelse på 50 × 40 cm) i hendes resterende bugspytkirtel og det tilstødende peritoneum blev udført med lymfeknude-dissektion den 3. marts 2014. Den reviderede diagnose var metastaser af lav-grad pNET ledsaget af SPN-immunophenotype. Prøven var positiv for Syn, CD56, vimentin, progesteronreceptor (PR) og β-catenin-immunfarvning, mens den var negativ for CgA. Den anden metastasektomi blev udført for at fjerne tilbagevendende knuder i den venstre binyrerne (maksimal størrelse på 20 × 15 cm) den 8. januar 2015 (). I løbet af de næste 10 måneder led patienten yderligere metastatiske tilbagefald (maksimal størrelse på 55 × 35 cm) i hendes venstre binyrerne og i bughinden () før hendes første besøg på vores hospital den 17. november 2015. Patienten deltog i en landsdækkende klinisk undersøgelse, som blev godkendt af vores hospitals etiske komité, for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af sunitinib i behandlingen af metastatisk pNET i januar 2016. I mellemtiden blev de patologiske træk ved tumorene fra de første tre operationer omhyggeligt gennemgået i glaspladerne og paraffinblokkene af vores egne patologer. Alle tumorer var sammensat af relativt monomorfe polyederceller med hyaliniserede fibrovaskulære kerner. Neoplastiske celler var diskosfæriske med runde til ovale kerner. Mitotiske figurer var sjældne. Tumorernes vækstmønster var heterogent med en kombination af faste og pseudocystiske strukturer i varierende proportioner, selv i den primære tumor. Spredte vaskulære invasioner blev fundet i den primære tumor med Ki67-indeks <1%. Immunohistokemisk analyse, herunder CD-56, PR, CD10, E-cadherin og β-catenin, blev udført igen i de primære og tilbagevendende tumorer. Alle tumorer var immunopositive for β-catenin (nuclei), CD10, vimentin, PR og Syn og immunonegative for E-cadherin. Ifølge nyligt offentliggjorte data synes en særlig dot-lignende paranukleær ekspression af CD99 at være meget unik for SPN, og dette karakteristiske farvningsmønster var til stede i dette tilfælde. Selv i den primære tumor var CD99-ekspressionen punktformet og granulær positiv i cytoplasmaet (3+). CD99 ledsaget af β-catenin etablerede definitivt diagnosen SPN i dette tilfælde (). Patienten blev endelig diagnosticeret med en metastatisk pancreatisk SPN med lav grad af malignitet. Hun afviste den gentagne operation af frygt for skade fra flere operationer. Ifølge RECIST 1.1 (responsevalueringskriterier i solide tumorer) var patientens abdominale metastatiske tumorer i en stabil tilstand, og da patienterne ikke havde nogen alvorlige komorbiditeter, mens de tog sunitinib, fortsatte patienten med målrettet behandling i de følgende 2 år. I første kvartal af 2018 præsenterede patienten sig med nogle nye metastatiske læsioner i bughinden, bækkenet og det retroperitoneale område, og de tidligere læsioner blev betydeligt forstørret (). For at få de evolutionære træk ved tumorens immunfenotype blev der udført en metastasektomi af den største bughinde-læsion (maksimal størrelse 75 × 55 cm) den 18. april 2018. Den patologiske analyse bekræftede den metastatiske natur af SPN som kapsel med meget få kapsel- og vaskulære invasioner (). Groft sagt afslørede tværsnittet af den metastatiske bughinde-tumor en rund, vel afgrænset masse på 75 × 50 mm, der bestod af en blandet komponent, der indeholdt fokale blødninger. Tumoren viste en indlejret-til-diffus vækst af mere dårligt sammenhængende monomorfe celler med spredte nukleare atypi og fibrovaskulære stilke, hvor mitose var sparsom med Ki-67-indeks 5-10%. De cytologiske træk omfattede også karakteristisk myxoid klart materiale omkring papillaerne, tilstedeværelsen af cercariformceller og sparsom mitotisk figur. Regional cystisk degeneration og blødning blev observeret. Fokal fast masse udvidede sig mod det omgivende fedtvæv med fremtrædende kapsel- og vaskulære invasion. Der blev ikke fundet signifikant nuklear atypi, rigelig nekrose eller høj mitotisk hastighed. Læsionen viste typiske immunhistokemiske træk for SPN, såsom nuklear ekspression af β-catenin, paranukleær dot-lignende ekspression af CD-99, positiv fund for CD10 (fokal region, 3+), vimentin og PR. Interessant nok var Syn positiv som altid fra de primære til de tilbagevendende tumorer. På formodning af dissemineret peritoneal metastase blev der udført en udvidet metastasektomi for at fjerne den venstre nyre, venstre binyrerne, delvis mellemgulvsmuskel, små levernoduler, flere peritoneale noduler og bækkennoduler i et eksternt hospital den 21. august 2018. To måneder efter operationen, præsenterede patienten sig med en ny metastatisk læsion i den højre leverlappe. Hun blev indlagt på vores hospital igen. Computertomografi (CT) afslørede en veldefineret leverkapslet fast masse med cystiske komponenter, men ingen forkalkning (maksimal størrelse på 52 × 36 cm,). Genomisk DNA blev isoleret fra formalin-fastholdt paraffin-indlejret (FFPE) væv til næste generations sekventering (NGS) ved hjælp af Illumina Genome Analyzer. Patienten var positiv for CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L), og PTEN c.379G>A (p.G127R) punktmutationer med en germline mutation i FANCD2 c.888+1G>T. Den 28. december 2018 startede patienten behandling med everolimus for at målrette PTEN mutationer. Vurdering af respons blev udført ved hjælp af computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonans imaging (MRI), hver 12. uge af terapi, i henhold til RECIST kriterier 1.1. På nuværende tidspunkt synes patienten ikke at have nogen alvorlige gener bortset fra grad 1 kutan vasculitis. Hun har det godt, og uden nogen tegn på sygdomsprogression. Den serielle opfølgning magnetisk resonans imaging undersøgelse i marts 2020 () og oktober 2020 () viste, at patientens tumor var delvist løst og forblev stabil i mere end 22 måneder efter den målrettede behandling af everolimus. Det blev også bemærket, at tumorimmunfenotypen kunne have en vis grad af evolutionære karakteristika over tid (). I overensstemmelse med de immunohistokemiske ændringer underdelte vi læsionerne i tidlige (første til tredje operation) og sene (fjerde til femte) læsioner. I de tidlige metastatiske læsioner havde tumorene næsten ingen kapsel- eller vaskulær invasion med svagt positiv immunostaining af β-catenin (kerner, +). Ki-67-mærkningindekset var også meget lavt (<1%). I de sene læsioner blev der observeret ondartede histologiske træk, såsom peritumoral infiltration i fedtvævet (fra den fjerde læsion) og organet, fremtrædende kapsel- og vaskulær invasion (). Prøven var stærkt positiv for immunostaining af β-catenin (kerner, +++, ). Endvidere steg det gennemsnitlige Ki-67-mærkningindeks kraftigt (3 %, 5-10 %, og 15 % i henholdsvis den tredje, fjerde og femte metastatiske læsion).