En 26-årig kvinde blev indlagt på hospitalet på grund af feber. Hun var blevet diagnosticeret med von Willebrandts sygdom i barndommen og havde gennemgået en brystforstørrelse i 2000. Hun blev diagnosticeret med bipolar sygdom, da hun var 16 år og havde taget escitalopram og lamotrigin 30 dage før feberen startede. Denne behandling blev stoppet efter 4 dages feber. Tolv dage før indlæggelsen på hospitalet havde hun feber (maksimum: 39,5°C), asteni, kvalme, myalgi og arthralgi og blev behandlet med cefixime 400 mg to gange dagligt. Efter den tredje dosis optrådte et systemisk og kløende udslæt. Hun blev derefter behandlet med betametason 1 mg og fenoxifenadine 120 mg i en dag, 11 dage før indlæggelsen på hospitalet. Feber og andre symptomer vedvarede trods behandling med antibiotika og kortikosteroider. Hun blev derefter behandlet med azithromycin 500 mg to gange dagligt i 3 dage. Ved indlæggelse klagede hun over de ovennævnte symptomer. Medicinsk undersøgelse viste et makropapulært udslæt på ansigt, hals, krop og øvre og nedre lemmer; hårde, ømme lymfeknuder på 2-3 cm i diameter bilateralt ved retronukleus, laterocervikal, inguinal og axillær steder; hepatomegali. Laboratorieresultater viste eosinofil leukocytose (31.770/mmc; 18% eosinofiler); stigning i både CD4 og CD8 T lymfocytter (CD4 = 3.674/mmc og CD8 = 5.759/mmc); høje aminotransferase niveauer (alanin aminotransferase [ALT] og aspartat aminotransferase [AST] var 19-fold og 14-fold normalværdier, henholdsvis), højt bilirubin niveau (2.84 mg/dL); og lav prothrombin aktivitet (39%). Markører for Hepatitis A virus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus var negative. Immunoglobulin-M mod herpesvirus I og II, Epstein Barr virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Rubella, Adenovirus, Coxsackievirus, Influenza virus A/B, parainfluenza virus, antistoffer mod Borrelia burgdoferi, Rickettsia conori, Rickettsia typhi, Chlamydia trachomatis, Leishmania infantum var negative som var Vidal-Wright serodiagnoser. Kultur af blod, pharynx, urin, fæces, og parasitologisk undersøgelse af fæces viste ingen infektion. Antinuclear antistoffer og thyroid hormoner var normale. Patologisk undersøgelse af højre aksillære lymfeknuder viste ingen malignitet. Antallet af modne T celler og dendritiske celler (positive for S-100 protein og CD 68) var forøget; omvendt B-celle-afhængige områder (positive for CD 20) var sparsomme og begrænset til cortex, og der var nogle eosinofiler. Bemærkelsesværdigt var der skum- og vandige celler, som ses ved lymfadenopati induceret af inert materiale som silicium. Knoglemarv undersøgelse var ukarakteristisk, og dyrkning af knoglemarv blod var negativ. En computeriseret scanning viste hepatomegali og ingen andre patologiske tegn. På dag 2 efter indlæggelsen på hospitalet, fordi patientens generelle tilstand forværredes, blev der startet betamethason 8 mg i.v. og acyclovir 250 mg i.v. hver 8. time i 8 dage som empirisk behandling sammen med infusioner af frisk frossen plasma, fysiologiske opløsninger og protonpumpehæmmere. Denne behandling resulterede i en mild forbedring af symptomerne. Efter 5 dages behandling blev der gradvist reduceret fra 8 mg til 3 mg i.v. i løbet af en uge. Dette var forbundet med et tilbagefald af feber og en stigning i aminotransferase-niveauer og eosinofile celler. Differentialdiagnosen omfattede lymfoproliferative sygdomme, autoimmune sygdomme/vaskulitis, infektionssygdomme og allergiske reaktioner på lægemidler. På dag 11 efter indlæggelse på hospitalet, udførte vi en anti-human herpesvirus 6 IgG og IgM, som testede positiv og Human herpesvirus 6 (HHV-6) DNA (real time PCR) i blodet, som testede positiv (8590 cp/mL). Vi mistænkte en enkelt sygdom, som inkluderede alle disse sygdomme, nemlig lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom (DIHS), også kaldet lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) syndrom, antikonvulsiv overfølsomhedssyndrom (AHS), eller lægemiddelinduceret pseudolymphoma. Baseret på diagnostiske kriterier (se nedenfor), udførte vi en diagnose af DIHS og foreskrev prednison 50 mg/dag. Fjorten dage efter indlæggelse på hospitalet, var feberen faldet og der var en forbedring af kliniske og laboratorieparametre. Steroidtapering var meget langsom (5% hver 2. uge). HHV-6 viraemia blev negativ efter 50 dages prednisonbehandling. På nuværende tidspunkt, 18 måneder efter indlæggelse på hospitalet, er alle parametre normale og patientens generelle tilstand er god. Nødvendige elementer for DIHS er: (1) lægemidlet; (2) virussen; og (3) deres samspil med immunsystemet. Lægemidler associeret med DIHS inkluderer flere antiepileptiske lægemidler (se ovenfor). Krydssensitivitet mellem antiepileptiske og tricykliske antidepressive midler [] eller blandt forskellige aromatiske antikonvulsive midler [] er imidlertid blevet rapporteret i forbindelse med DIHS. En genetisk prædisposition er blevet korreleret med DIHS. Aromatiske antikonvulsive midler (phenytoin, phenobarbital og carbamazepin) metaboliseres delvist af cytochrome P-450-systemet til reaktive aromatiske epoxider. Patienter med DIHS har en defekt i dette afgiftningssystem, hvilket antyder, at en reaktiv metabolit eller et højt niveau af lægemidlerne spiller en rolle i udløsning af immunresponset [,]. Slægtninge til DIHS-patienter har denne afgiftningsdefekt og kan derfor have en øget risiko for DIHS. Den abnorme afgiftning af phenytoin menes at være nedarvet på en autosomal co-dominant måde []. DIHS har været forbundet med HHV-6-infektion []. Syndromet har også været forbundet med reaktivering af andre medlemmer af herpesvirusfamilien [], Human herpesvirus 7 (HHV-7) [], EBV [] og CMV []. Herpesvirus kan reaktiveres i DIHS i en sekventiel rækkefølge som forekommer i graft-versus-host sygdom [,]. Hvordan erhverves HHV-6? HHV-6 inficerer næsten alle mennesker inden 2 års alderen. De fleste infektioner opstår gennem udveksling af inficeret spyt i de første leveår, selvom perinatal transmission også kan forekomme. Det er for nylig blevet vist, at HHV-6 DNA kan integreres i værts-DNA, og kromosomalt integreret HHV-6 menes at være den primære form for medfødt infektion. Dette er også blevet demonstreret i forbindelse med DIHS. Det er veletableret, at virusinfektioner og lægemiddelallergi er de definerende træk ved DIHS; men hvilken tilstand er årsagen og hvilken er virkningen? Udløseren kunne være en allergisk reaktion på det forårsagende lægemiddel, som stimulerer T-cellerne. T-celle-stimulering fører til reaktivering af herpesvirus-virusgenom, der er gemt i T-cellerne. Dette ville forklare kaskaden af herpesvirus-reaktivering i DIHS. Alternativt kunne DIHS udløses af herpesvirus-reaktivering, som er klinisk tavs. Virus-stimulerede T-celler kan reagere på lægemidlet og dermed føre til udvidelse af specifikke T-celler. Derefter kan HHV-6 reaktivere heterologe vira, som det er blevet påvist in vitro. Det tidsmæssige forhold mellem behandlingsstart og DIHS-start (fra 3 uger til 3 måneder) antyder, at virus ikke spiller en primær rolle i syndromet. Derfor favoriserer vi en primær allergisk reaktion patogenese. Immunologisk har patienter med DIHS et nedsat samlet IgG-, IgA- og IgM-niveau og et B-lymfocytniveau ved sygdomsdebut [,], mens der er en stigning i hukommelsest-celler, der krydsreagerer med både lægemidlet og virussen. Det er bemærkelsesværdigt, at lymfocyttransformationstesten, som anvendes til at diagnosticere lægemiddelspecifikke T-cellereaktioner i kliniske sammenhænge, er negativ i den første uge efter DIHS-debut og fortsat negativ hos 90 % af patienterne 2 uger efter sygdomsdebut [] Testen bliver positiv 5-7 uger efter sygdomsdebut. Disse resultater kan skyldes en stigning i regulatoriske T-celler (som undertrykker proliferation af hukommelsest-celler) i sygdommens indledende stadier og deres efterfølgende fald via apoptose [] Flere cytokiner er forøget under DIHS. Især er niveauerne af TNF-alpha og IL-6, som er typiske inflammatoriske cytokiner, forhøjede ved DIHS før HHV-6-infektion [] Interessant nok bliver IL-6-niveauerne ikke detekterbare under virusinfektion og stiger igen efter infektion hos de fleste patienter [] Det første symptom på DIHS er feber, som ofte er høj (38-40 °C), og som efterfølges af kløende, pletformede erytematøse maculae (ofte med follikulær accentuering), som kan blive sammenflydende. Udslættet starter i ansigtet, overkroppen og overekstremiteterne. I nogle tilfælde, især når det forårsagende lægemiddel ikke er afbrudt, opstår der en alvorlig eksfoliativ dermatitis. Der er ofte en øm lymfadenopati (begrænset til cervikale knuder eller generaliseret). Leverbetændelse er almindeligt: hepatomegali og splenomegali findes ofte ved klinisk undersøgelse. Der er ofte rapporteret om bilateral hævelse af spytkirtlerne med xerostomi. Et typisk træk ved DIHS er en paradoksal forværring af symptomer efter afbrydelse af det forårsagende lægemiddel []. Laboratorieoplysninger er nyttige ved diagnosticering af DIHS: leukocytose med eosinofili og et unormalt højt lymfocyttal er almindelige fund. Både CD4- og CD8-celler er forøget hos patienter med DIHS. Tilsvarende er ALT-niveauer forøget hos de fleste patienter, og hepatitis er ofte ikterisk. Nyreledsygdomme er mindre almindelige. De omfatter tubulointerstitiel nefritis og granulomatøs nekrotiserende angitis []. Serum-IgG-, IgA- og IgM-niveauer er ofte forøget. Et andet vigtigt laboratoriefænomen er tilstedeværelsen af HHV-6 DNA (ved PCR) og IgM mod HHV-6 i serum. Dødsraten for DIHS er 20% [] og er forbundet med højere alder, nyreproblemer, hepatitis med gulsot og CMV reaktivering. I modsætning hertil er CMV reaktivering forbundet med en mildere form af sygdommen. I sidstnævnte tilfælde er der dog en højere grad af udvikling af autoimmune sygdomme såsom type 1 diabetes mellitus [] og autoimmun hypothyroidisme []. Disse autoimmune sygdomme kan forekomme selv flere år efter opløsning af DIHS. Komplikationer er sjældne; de omfatter limbisk encephalitis, skjoldbruskkirtel sygdomme, nyresvigt, syndrom af uhensigtsmæssig udskillelse af antidiuretisk hormon [], miltruptur [], eosinofil colitis [], eosinofil esophagitis [] og myocarditis []. En nylig rapport har beskrevet et tilfælde af dødelig enterocolitis forbundet med CMV reaktivering i forbindelse med DIHS []. Selvom de enkelte symptomer på DIHS ikke er specifikke og kan antyde en anden sygdom (f.eks. lymfoproliferativ sygdom, bindevævssygdom osv.), kan deres kombination i forbindelse med HHV-6-infektion og samtidig brug af et lægemiddel indikere diagnosen. En japansk gruppe har udarbejdet en liste over kriterier for en diagnose af DIHS [,]: 1. Maculopapulært udslæt, der udvikles >3 uger efter start af behandling med et begrænset antal lægemidler; 2. Længerevarende kliniske symptomer efter seponering af det udløsende lægemiddel; 3. Feber (>38°C); 4. Hepatitis (ALT >100 U/L) eller nyreproblemer; 5. Leukocyt abnormiteter (a. Leukocytose (>11 × 109/L), b. Atypisk lymfocytose (>5%), c. Eosinophili (1.5 × 109/L)); 6. Lymfadenopati; 7. HHV-6 reaktivering. Tilstedeværelsen af 7 kriterier er indikativ for typisk DIHS. Tilstedeværelsen af 5 kriterier er indikativ for atypisk DIHS [,] Reaktivering af HHV-6 eller andre herpesvirus kan vurderes ved PCR eller specifikt IgM. Da herpesvirusinfektioner forbundet med DIHS sandsynligvis er reaktiveringer fra latens, ville de fleste patienter sandsynligvis udtrykke specifikt IgM over et relativt kort tidsvindue (da den sekundære T-hjælpercelle-respons starter hurtigere og driver en hurtigere isotype-konvertering for nyligt opståede cirkulerende naive B-lymfocytter). Desuden er det bemærkelsesværdigt, at der i løbet af DIHS sker et dramatisk fald i immunoglobulinproduktion.[] Derfor synes PCR at være en mere pålidelig markør for aktuel herpesvirusaktivitet end specifikt IgM. DIHS behandles med orale kortikosteroider (1-1,5 mg/kg legemsvægt/dag). Det er bemærkelsesværdigt, at hurtig nedtrapning af kortikosteroider er forbundet med reaktivering af syndromet [] som det skete hos vores patient. Intravenøs IgG og plasmaudskiftning har været succesfuld i tilfælde, hvor sygdommen ikke gik tilbage under kortikosteroider []. Intravenøs immunglobulin kan virke ved at danne immunkomplekser, der blokerer IgG Fc-receptorer, ved at neutralisere autoantistoffer og ved at kontrollere virusinfektion. I nogle tilfælde rapporteres det, at N-acetylcystein sammen med immunglobulin blev brugt med succes []