En 36-årig mandlig patient kom på hospitalet i maj 2020 med et godt helbred og ingen personlig eller familiemæssig historie med rygning. Patienten klagede over, at en tumor i den højre parotidkirtel, som var fundet mere end 3 år tidligere, gradvist var vokset i begyndelsen af april 2020. En udvidet MR-undersøgelse af parotidkirtlen viste flere læsioner i den højre parotidkirtel, som kunne betragtes som adenocarcinom (Warthin-tumor). Den 19. maj 2020 blev der udført en resektion af den højre parotidkirtel og en delvis resektion af den højre parotidkirtel (overfladisk lobektomi) under generel anæstesi på vores hospital. De patologiske høringsresultater fra det niende folks hospital tilknyttet Shanghai Jiao Tong University School of Medicine viste NUT-carcinom. Patologiske resultater (): Farve- og eosinfarvning (HE) viste, at tumorcellerne var fordelt i reder (). Lymfocytter i stroma infiltreret i strimler, svarende til strukturen af lymfoepitheliomatoid carcinom (). Tumorcellernes form var uregelmæssig. Deres cytoplasma var lys eosinofilt rødt, og deres kerner var store. Karyotypen var abnorm. Der blev observeret nogle nukleoler, og mitotiske figurer blev lejlighedsvis observeret (). Immunhistokemiske resultater () (): NUT (+); AE1/AE3 (partial+); EMA (partial+); p63 (fokal+); CK7, CK9 og MUC-1 var svagt udtrykt; F1i-1 individuelle celler (+); CD56 og Syn (-) NUT-genom-arrangementdetektion (FISH- højre parotidkirtel): NUT-genom-arrangementdetektion, (). Diagnose: T3N0M0, fase III. Den 12. juni 2020 viste PET-CT postoperative ændringer i den højre parotidkirtel. En dyb fortykkelse af det bløde væv i den højre parotidkirtel blev ledsaget af en fokalt øget FDG-optagelse med en diameter på ca. 1,5 cm. Der var et fokalt residualt adenokarcinom efter operation af den højre parotidkirtel. Derfor blev der efter den 29. juni 2020 udført en postoperativ strålebehandling på afdelingen for strålebehandling, Renji Hospital tilknyttet Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, og kemoterapi med TP-regimen kombineret med cetuximab-målrettet behandling (Abraxane 100 mg + DDP 40 mg + cetuximab 470 mg, intravenøs infusion på den første dag, en gang om ugen) blev også administreret. Da patienten udviklede et udslæt af grad I-II over hele kroppen (især fremtrædende på næsens hud) efter 2 behandlingsrunder, blev den målrettede behandling afbrudt. Den 17. juli 2020 og den 24. juli 2020 modtog patienten en tredje og fjerde uproblematisk runde af kemoterapi på vores afdeling. Den 30. juli 2020 viste MR af halsen og kliniske opfølgningsprøver postoperative ændringer i den højre parotidkirtel; specifikt var den dybe højre lob-læsion signifikant forbedret (mindre omfattende og mindre diffusionsbegrænset) sammenlignet med den 18. juni 2020. Effektivitetsvurderingen identificerede, at patienten havde opnået et fuldstændigt respons (CR), og der blev administreret 2 samtidige kemoterapi-sessioner med den oprindelige behandling (7. august 2020 og 14. august 2020). Patienten blev efterfølgende klinisk fulgt. I februar 2021 afslørede en fysisk undersøgelse, at leveren var optaget, og metastase blev overvejet. I marts 2021 gik patienten på Renji Hospital for radiofrekvensablation (RFA) af levermetastase. PET-CT den 26. marts 2021 antydede, at radiofrekvensablation af levermetastase ikke udtømte lymfeknudemetastasen i det hilariske område. En gennemgang af MRI-resultaterne for leveren den 2. april 2021 antydede små knuder ved krydset mellem de hepatiske S5- og S8-segmenter og perifere knuder, og knuderne viste tegn på tumorpåvirkning. Den 15. april 2021 viste resultaterne af PD-L1-immunhistokemi en positiv score for tumorceller (TPS) på <1 % og en samlet positiv score (CPS) på <1 (). Den 28. april 2021 viste genetisk analyse af højre parotidvæv følgende: mikrosatellitstabilitet (MSS), en tumorbelastning (TMB) på 4 Mut/Mb og BRD4 exon 13-arrangement. På det tidspunkt var der ingen passende kliniske lægemidler eller kliniske forsøg baseret på resultaterne. TMB-resultaterne antydede, at patienten sandsynligvis ikke ville have gavn af PD-1- eller PD-L1-immuncheckpoint-inhibitorbehandling. Den 6. maj 2021 blev MRI-forstærkningen af den øvre og midterste mave udført på Shanghai East Hospital: (1) Flere optagelser i leveren, kombineret med patientens medicinske historie og ændringen i den største læsion i højre lobe efter operation, antydede metastase. (2) Der var flere forstørrede lymfeknuder i det hilariske område og retroperitoneum, og (3) kronisk cholecystitis og 'mud'-lignende sten i galdeblæren var til stede. Fra den 7. maj 2021 blev to kurser af VAC+IE alternativ kemoterapi afsluttet. Den specifikke ordning er som følger: VAC (vindesine 3 mg iv gtt + epirubicin 135 mg iv gtt + cyclophosphamide 1.4 g iv gtt, q21d); IE (ifosfamide 2.3 g iv gtt + etoposide 0.1 g iv gtt d1-d3, q21d). Den 28. juli 2021 blev billederne af den forstærkede MRI af den øvre mave gennemgået på Shanghai East Hospital, og effektivitetsvurderingen antydede ingen forbedring. Som sådan blev patienten anbefalet til at blive indskrevet i et klinisk forsøg. Resultaterne af en undersøgelse udført i september 2021 på Xiangya Hospital Central South University viste flere knuder og masser i leveren og flere positive lymfeknuder i området omkring leveren og i det retroperitoneale område. Den korte diameter af de større lymfeknuder var ca. 37 mm, og størrelsen af massen i den højre forreste abdominalvæg var ca. 38 x 27 mm. T5 vertebral knoglemetastase. Patientens genetiske testresultater fra den 28. april 2021 viste BRD4 exon 13-omlejning, og patienten fik derfor 1 tablet af NHWD-870HCI (en BET-inhibitor (BETi)) oralt hver dag fra den 20. september 2021. Den 12. oktober 2021 kom patienten på vores afdeling med generaliseret gulsot i hud og sclera. Den 15. oktober 2021 gennemførte vores afdeling perkutan transhepatisk kolangiografisk dræning (PTCD) for at reducere gulsot. Den 19. oktober 2021 viste undersøgelsen, at patientens sygdom skred hurtigt frem. Flere intrahepatiske masser var betydeligt forstørret og smeltet sammen til en masse med en maksimal diameter på ca. 102,89 mm. En højre forreste abdominalvægsmasse (45,15 mm), flere forstørrede lymfeknuder i det abdominale hulrums retroperitoneum med lokaliseret invasion af bugspytkirtlen og knogledestruktion af de thorakale 5 ryghvirvler af det omgivende bløde væv (19,45 mm på højre side, 10,66 mm på venstre side). Den 21. oktober 2021 startede vi zoledronsyre knogleterapi. Den 19. november 2021 præsenterede patienten sig med pludselig lammelse af underekstremiteterne, og en hasteundersøgelse med CT antydede, at patientens thorakale 4-6 ryghvirvler og accessoriske metastase med en paravertebral bløddelsvulst og en del af væksten i rygmarven med kompression af rygmarven. Sammenlignet med CT-resultaterne fra den 19. oktober 2021 var flere intrahepatiske masser forstørret og smeltet sammen til en masse (116,63 mm), og den højre forreste abdominalvægsmasse var forstørret til 63,15 mm, og metastasen af thorakale 4-6 ryghvirvler (stigning til 33,81 mm på højre side og 17,59 mm på venstre side). Efter kommunikation og samtykke med patienten blev målrettet behandling med lavdosis lenvatinib (4 mg qd po) startet den 27. november 2021. Efter kontraindikationer for brug blev udelukket, blev det første forløb af immunoterapi med sintilimab 200 mg iv gtt udført den 3. december 2021. Kontrastforstærket CT blev udført den 21. december 2021 for at evaluere effektiviteten. Den forstærkede CT viste, at massen i den højre forreste abdominalvæg var reduceret til 42,60 mm, flere intrahepatiske masser var reduceret til 87,69 mm, og metastasen af thoracic vertebrae 4-6 (19,94 mm på højre og 11,47 mm på venstre). Den helbredende virkning blev evalueret som PR (). Den 24. december 2021 blev patienten behandlet med et andet forløb af sintilimab 200 mg iv gtt. Patienten modtog i alt 6 forløb af NHWD-870 + lenvatinib + sintilimab kombinationsregimet, og sygdommen var stabil. I april 2022 forværredes patientens tilstand, og han stoppede med at modtage dette regime. Den 24. juni 2022 døde patienten af flere organsvigt forårsaget af omfattende metastase af NUT carcinom (). NUT carcinoma er ekstremt sjælden og meget invasiv. I øjeblikket er sygdommens ætiologi og dens forhold til rygning eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion ikke klarlagt. En gennemgang af litteraturen afslørede i alt kun 300 tilfælde af NUT carcinoma i hoved og hals (), og kun 15 af disse tilfælde har været parotidkirtel NUT carcinoma (). Patienter med spytkirtel NUT carcinoma varierer i alder fra 12 til 55 år (median alder 29 år) (). NUT carcinoma udvikler sig hurtigt og har en høj grad af malign invasion, med en median overlevelsestid på 6 til 9 måneder. 80 % af patienterne dør inden for 1 år efter en endelig diagnose (). Selv om standardbehandlingen for NUT carcinoma i hoved og hals ikke er blevet fastlagt, er multimodal behandling med systemisk kemoterapi, kirurgi og strålebehandling blevet anvendt klinisk. Kirurgi betragtes generelt som det bedste valg og er relateret til forbedret prognose. Sammenlignet med strålebehandling eller kemoterapi kan fuldstændig kirurgisk resektion betydeligt forbedre overlevelsesraten, men en helbredende effekt er ikke garanteret. De fleste patienter har stadig brug for strålebehandling eller kemoterapi efter operation (). I særdeleshed har anvendelsen af cisplatin, paclitaxel og alkylerende midler opnået nogle fordele i kliniske studier (). Immunterapi har været et vigtigt gennembrud i kræftbehandlinger i de seneste år og har givet nye strategier til behandling af tumorer, som forlænger patienternes overlevelse. Immunterapi har dog en lav effektivitetsrate, kan tage lang tid at producere resultater og kan resultere i mere alvorlige og uønskede reaktioner. For at overvinde disse mangler ved immunterapi kan immunterapi kombineres med andre behandlinger. Strategier, der kombinerer immun checkpoint hæmmere med målrettede terapilægemidler, er blevet nogle af de mest populære immunterapi strategier i de seneste år. Efter sygdommen skred frem i vores patient, blev der startet en behandling med NHWD-870 (BETi), men der blev observeret en dårlig effekt efter 2 cyklusser. Undersøgelser har vist, at der er to typer målrettede midler, der er rettet mod NUT-BRD4-fusionsgenet: histon deacetylase-hæmmere (HDACis) og BETis. Selv om disse to typer målrettede midler viser en indledende effekt, udvikler alle patienter med NUT-karcinom i hoved og nakke, der er behandlet med HDACis eller BETis, lægemiddelresistens og recidiv under behandlingen (). NHWD-870 er en ny type BETi. Nogle forskere har fundet, at NHWD-870 kan forbedre tumor-immun-mikromiljøet og forbedre effektiviteten af immunterapi ved at blokere tumor-makrofag-interaktionen. Undersøgelser har vist, at kombinationen af immun-checkpoint-hæmmere og BETis kan forlænge overlevelsestiden for dyr med melanom med op til et år (). BETis har en bedre effekt, når det anvendes i kombination med anti-PD-1/PD-L1-antistoffer eller andre målrettede lægemidler. Baseret på dette, efter 2 cyklusser af behandling med NHWD-870 alene, behandlede vi patienten med 2 cyklusser af en PD-1-inhibitor kombineret med en anden, og der blev opnået en delvis respons (PR). I betragtning af den dårlige effektivitet af BETi alene, modtog patienten NHWD-870 + andomized + en PD-1-inhibitor i 2 cyklusser. Immunterapi kombineret med målrettet terapi har været fokus for antitumorforskning i de seneste år. KEYNOTE-524-studiet viste, at den objektive remissionsprocent (ORR) af patienter, der modtog Keytruda kombineret med andomized (den "cola-kombination") som første-linje behandling for avanceret hepatocellulært karcinom (HCC) var 46% (). ORR af patienter, der modtog PD-L1-immun checkpoint inhibitor atezolizumab kombineret med antiangiogen lægemiddel bevacizumab ("A+T") som første-linje behandling for ikke-opererbar HCC var 33,2% (). ORR af patienter, der modtog sintilimab kombineret med bevacizumab som første-linje behandling for ikke-opererbar eller metastatisk HCC var 23,4% (). Der er dog stadig en mangel på forståelse for de grundlæggende patofysiologiske mekanismer ved kombineret behandling. Nogle studier har vist, at antiangiogen lægemidler kan have en synergistisk effekt med immun checkpoint inhibitorer, fordi de kan forbedre tumor immun mikro miljø (). Men den specifikke mekanisme, der ligger til grund for forbedringen i tumor immun mikro miljø, er ikke klar, og der er kun lidt viden om molekylære mekanismer af små molekyle TKIs med flere mål, såsom andomized. I maj 2021 forklarede et tværfagligt team fra Institut for Generel Kirurgi, Gastroenterologi og Infektionssygdomme på Huashan Hospital tilknyttet Fudan University, den mekanisme, hvormed andomized regulerer tumor immun mikro miljø. Under studiet fandt holdet, at udtrykket af PD-L1 faldt hos to patienter med leverkræft, der opstod igen kort tid efter operationen efter at have taget ranvastinib i omkring to måneder. Det er blevet bekræftet i dyre- og in vitro-eksperimenter, at andomized faktisk kan regulere udtrykket af PD-L1 i HCC-celler (). Efterfølgende dyreforsøg viste, at andomized regulerede PD-L1-ekspressionen hovedsageligt ved at hæmme FGFR4-signalvejen. Ud over at målrette FGFR4 kan andomized hæmme differentieringen af regulatoriske T-celler (Tregs), og dermed blokere Tregs' hæmmende virkning på anti-PD-1 monoklonale antistofterapi og resultere i betydeligt forbedrede terapeutiske effekter. Disse resultater giver ikke kun en bedre forståelse af interaktionen mellem målrettede lægemidler og immunosuppressiva, men lægger også et solidt fundament for den efterfølgende kliniske anvendelse af kombinationsregimer med målrettede lægemidler og immunterapi. Selvom patienternes respons på andomiseret kombineret med anti-PD-1 monoklonal antistofbehandling er fremragende, har regimet stadig et begrænset anvendelsesområde og er mere egnet til patienter med høj FGFR4-ekspression og Treg-infiltration. Der er dog behov for mere stringente, store fase III randomiserede, kontrollerede forsøg. Den af ASCO offentliggjorte LEAP-005-undersøgelse undersøgte brugen af andomiseret kombineret med et anti-PD-1 monoklonalt antistof som behandling for flere tumorer. Resultaterne viste, at kombinationen opnåede gode resultater for flere tumorer. Når den blev brugt som senere-line behandling for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), var ORR 33%; når den blev brugt som anden-line behandling for galdegangstumorer, nåede sygdomskontrolraten (DCR) 68%; og når den blev administreret til patienter med PD-1 inhibitor-resistent melanom, var OS mere end 1 år. Samlet set, når vi ser på behandlingen af denne sag, kan vi ud fra de offentliggjorte resultater se, at behandlingen af PD-1 monoklonalt antistof kombineret med andomiseret viser en positiv behandlingseffekt i tilfælde af flere tumorer. I betragtning af at prækliniske studier har vist, at BETis og regulatorer af immuncheckpoint har en synergistisk effekt, fordi de regulerer udtrykket af immuncheckpoint-liganden PD-L1, administrerede vi NHWD-870 + andomiseret og en PD-1-inhibitor. Antallet af kliniske forsøg, der undersøger immunterapi og målrettede immunterapi-kombinationer, er stigende. For patienter med BRAFv600-mutation-positiv, inoperabel eller metastatisk melanom godkendte FDA den første immunterapi + dobbelt-målrettede tredobbelt lægemiddelregime den 30. juli 2020: PD-L1-inhibitoren atezolizumab + MEK1/2-inhibitoren cobimetinib + BRAF-inhibitoren vemurafenib. Vi foreslår, at målrettet behandling kombineret med immunterapi, som har langsigtede kliniske fordele og målrettet behandling, som har en høj klinisk responsrate (immunterapi + dobbelt-målrettet tredobbelt lægemiddelregime), er et ideelt valg til behandling af patienter med sjældne og/eller refraktære tumorer og ikke kompromitterer patientsikkerheden. Når vi reflekterer over behandlingsprocessen af denne sag, beklager vi, at vi ikke fik det patologiske væv af levermetastase til genundersøgelse. I tillæg er mange målrettede præparater såsom HDACi, BETi og CDK9 stadig i kliniske forsøg. Manglen på adgang til disse seneste lægemidler til behandling begrænser også muligheden for flere fordele for denne sag.