En 34-årig mand fra Punjab-regionen i Indien, som var emigreret til Canada i 2010, udviklede en gradvis begyndende bilateral intentionstremor, som blev værre i løbet af 7 år. Dette blev oprindeligt diagnosticeret som spinocerebellar ataxi. I løbet af de foregående 2 år havde han oplevet forskellige progressive psykiatriske forstyrrelser, herunder svær depression, angst og humørlabilitet. Denne konstellation af symptomer var blevet diagnosticeret som depression, bipolar lidelse og bipolar affektiv lidelse, for hvilke forsøg med flere stemningsstabilisatorer, antidepressiva og antipsykotika var blevet forsøgt med begrænsede, beskedne, kortsigtede fordele. I året efter udvandringen oplevede patienten et hurtigt fald i den overordnede funktion, markeret af en hændelse, der involverede en tur og et fald. Han begyndte at opleve gangustabilitet og ubalance, stivhed, talevanskeligheder, dysfagi og til sidst kvælningsanfald. De neuropsykiatriske symptomer forværredes over flere måneder, da patienten samtidig oplevede rastløshed, seksuel hæmning, aggression og social uhensigtsmæssighed. I sommeren 2011 var hans balance og stivhed blevet yderligere forværret, hvilket forhindrede ham i at gå, og dermed fik hans familie ham til at søge yderligere medicinsk vurdering. Hans symptomer kulminerede i en hospitalsindlæggelse på grund af akut dystoni i juli 2011, hvilket medførte indlæggelse. På tidspunktet for indlæggelsen efter denne episode, tog patienten lithium, quetiapin, propranolol og zopiclon. Patientens familiehistorie afslørede ingen kendt blodslægtskab, og den eneste signifikante neurologiske lidelse var hos probandens afdøde morfar, som udviklede en hurtigt fremadskridende gangforstyrrelse og kognitiv svækkelse i en alder af 62 år og døde omkring 8 måneder efter sygdommens begyndelse med en CT-scanning af første generation, der viste "cerebral atrofi". Neurologiske undersøgelser af probandens mor (61 år), far (62 år) og ældre søster (39 år) var normale bortset fra en mild intentionel tremor hos moderen. Fysisk undersøgelse afslørede normale vitale tegn, men patienten var agiteret med labile humør og sporadiske følelsesudbrud. Detaljeret neurologisk undersøgelse afslørede tilstedeværelsen af dysartri, svær stivhed i både øvre og nedre ekstremiteter, hyperrefleksia i arme og ben, appendikulær dystoni, dysdiadochokinesia og truncal ataxia. Oftalmologisk undersøgelse afslørede ikke Kayser-Fleischer-ringe ved fundoskopi; patienten kunne dog ikke placeres til en spaltelampeundersøgelse på grund af svær stivhed og tremor. Hjerte-, luftvejs- og abdominalundersøgelser var uden anmærkninger, og der var ingen tegn på hepatosplenomegali eller ascites. Der var ingen stigmata af akut eller kronisk leversygdom, og ingen asterixis. Brain MRI afslørede generaliseret atrofi ud over "giant panda sign" på niveau med midthjernen, hvilket er i overensstemmelse med Wilsons sygdom. Abdominal ultralyd viste grov lever-ekogenicitet og uregelmæssige konturer med en højde på 10,2 cm i midterlinjen, hvilket tyder på cirrhose. Leverbiopsi bekræftede fibrose og brobygning af grad 2-3, med Orcein-farvning negativ for kobberdeposition (ingen direkte biokemisk måling). En komplet biokemisk og patologisk undersøgelse var negativ for viral hepatitis, alfa-1 antitrypsinsygdom, hæmokromatose og autoimmun hepatitis. Ekkokardiogram viste normal uddrivningsfraktion uden hypertrofi eller unormal deposition. Rutinemæssige biokemiske undersøgelser af blod og urin var inden for normalgrænserne, herunder et komplet blodtal, udvidet elektrolytpanel og tests af nyrefunktion. Leverenzymer var normale, ligesom tests af syntetisk leverfunktion. Tests af kobbermetabolisme viste et markant lavt serum ceruloplasmin på 0,05 (normalt, > 0,21 g/L), lavt serum kobber på 3,4 (normalt, > 11 μmol/L), og højt 24-timers urin kobber på 1,8 (normalt, < 0,6 μmol/24 t). Patienten blev derefter behandlet med standard kelatbehandling og zinktilskud. Han blev i starten behandlet med penicillamin, men oplevede almindeligt beskrevne bivirkninger i form af svær neurologisk forværring og feber, hvilket gjorde det nødvendigt at skifte til trientin, som han stadig tager sammen med zink. Hans 24-timers urin kobberværdi steg ti gange til 17,7 μmol efter 3 ugers kelatbehandling. Patientens psykiatriske problemer forsvandt stort set, men han fortsatte med at tage de førnævnte psykofarmaka. Han har gjort små fremskridt med hensyn til genoprettelsen af neurologisk funktion, men er stadig stum, sidder i kørestol og har dystoni, på trods af en beskeden kognitiv bedring et år efter indledningen af behandlingen. På baggrund af patientens historie med en stærkt fremadskridende neurologisk lidelse med symptomer/tegn fra basalganglierne, ataxia og en stor psykiatrisk præsentation, blev diagnoser af enten WD eller genetisk prionsygdom overvejet, og DNA-sekvensanalyse af ATP7B og PRNP blev anmodet om. Analyse af ATP7B-genet blev udført af University of Chicago Genetic Services Laboratory i Chicago, Illinois gennem Sanger-sekvensering af alle kodende eksoner og intron/exon-grænser (referencesekvens: GenBank NM_000053, transcript variant 1). Sanger-sekvensering af det enkelte kodende ekson (exon 2) af PRNP-genet blev udført af Canadian Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance System, Public Health Agency of Canada (referencesekvens: GenBank M13899). DNA-sekventering afslørede, at patienten var en sammensat heterozygot for to forskellige ATP7B-sekvensvarianter (c.2165dupT; c.4039G > A). Hans PRNP-gen manglede kendte patogene sekvensvarianter, men han var heterozygot for en ikke-synonym sekvensvariant (c.160G > A, p.Gly54Ser) samt homozygot (ATG/ATG) for en fælles, ikke-patogen enkeltnukleotidpolymorfisme (c.385A > G, p.Met129Val) ved kodon 129. En familiestudie afslørede, at forældrene til forsøgspersonen hver især var bærere af en af de to forskellige ATP7B-mutationer (c.2165dupT hos faderen og c.4039G > A hos moderen). Hans mor var bærer af PRNP c.160G > A-varianten og var heterozygot ATG/GTG (Met/Val) ved kodon 129, mens hans far ikke var bærer af PRNP c.160G > A-varianten og var homozygot ATG/ATG (Met + Met) ved kodon 129. Søsteren til forsøgspersonen viste sig at være en sammensat heterozygot for de samme to ATP7B-varianter, som hendes bror var bærer af, mens hun manglede c.160G > A-varianten og var heterozygot ATG/GTG (Met + Val) ved kodon 129 i PRNP. På trods af at hun udviste et klassisk biokemisk fænotypen for Wilsons sygdom med et lavt serumkobberniveau på 2,1 μmol/L, et lavt ceruloplasmin på 0,12 g/L og et højt 24-timers kobberniveau på 1,1 μmol (normale værdier som ovenfor), var hun asymptomatisk med en normal MR- og neurologisk undersøgelse.