22letý muž byl přijat do naší nemocnice na transplantaci ledviny. Byl třetím z pěti dětí, které se nenarodily v rámci jednoho manželství. Neměl žádnou historii těžké novorozenecké žloutenky. Purpura dolních končetin, trombocytopenie a proteinurie se objevily bez jakékoli spouštěcí příčiny ve věku 6 let a byl diagnostikován hemolyticko-uremický syndrom (HUS). Tato epizoda spontánně ustoupila bez léčby, ale vyskytly se opakované recidivy a jeho renální funkce se postupně zhoršovala. V roce 1990, ve věku 22 let, byla zahájena hemodialýza pro konečné stadium renálního onemocnění (ESRD) spolu s výskytem mozkového infarktu. Po 4 měsících byla provedena transplantace ledviny od matky jako dárkyně. Imunosuppresivní terapie zahrnovala prednisolon (70 mg denně), cyklosporin (420 mg denně), antilymfocytární globulin (1 g denně) a azathioprin (100 mg denně). 7 dní po operaci se vyvinula trombocytopenie (23,1 až 1,8 × 104/μl) a hemolytická anémie (Hb: 10,3 až 8,2 g/dL), spolu se zvýšením sérového kreatininu (1,1 až 2,1 mg/dL), laktát dehydrogenázy (LDH: 208 až 785 IU) a celkového bilirubinu (0,4 až 2,2 mg/dL). Haptoglobulin byl snížen na 3,4 mg/dL. Sérové hladiny C3 a C4 byly také sníženy (C3: 63,0 až 51,7 mg/dL, normální rozsah; 83 až 177 mg/dL, C4: 34,4 až 22,9, normální rozsah; 15 až 45 mg/dL). Aktivace HUS byla podezřelá z toho, že byla způsobena cyklosporinem, takže byl převeden na deoxyspergualin (200 mg denně). Po pulsní terapii methylprednisolonem (500 mg/den po dobu 3 dnů) a infuzí čerstvého zmrazeného plazmy (FFP) (800 ml × 5 dnů) se HUS dočasně ustoupil. Nicméně, došlo k častému relapsu HUS, takže azathioprin byl změněn na mizoribin a byl podáván muromonab-CD3. Výměna plazmy nebo infuze FFP byla účinná pro ukončení každé epizody HUS. Po 50 dnech došlo ke krvácení do mozku, po 90 dnech ke gastrointestinálnímu krvácení. Poté se HUS znovu objevil s trombocytopenií a hemolytickou anemií, která byla refrakterní vůči výměně plazmy nebo infuzi FFP, a jeho renální funkce se postupně zhoršovala. V květnu 1991 byla provedena extrakce ledviny a hemodialýza byla znovu zahájena. Vyšetření resekované ledviny ukázalo tromby, otoky endoteliálních buněk a četné červené krvinky v glomerulech a malých tepnách (obrázek). Po nefrektomii bylo krvácení z jejunu léčeno pomocí transcateter arteriální embolizace arteriovenózní malformace v oblasti horní mezenterické tepny. I poté, co hemodialýza byla znovu zahájena, se přechodné ischemické ataky a mozkové infarkty vyskytovaly vždy, když se počet krevních destiček spontánně snížil, a ustupovaly v reakci na infuzi FFP. TTP se však v roce 1998 stala refrakterní vůči FFP. Vzhledem k tomu, že se při scintigrafii destiček s indiem ukázalo vysoké vychytávání ve slezině a že jeho krevní destičky měly krátkou životnost (1,76 dne), byla provedena splenektomie, aby se zabránilo nadměrnému ničení krevních destiček. Poté se po dobu 10 let až do roku 2008 nevyskytly žádné trombotické epizody vyžadující infuzi FFP. Během tohoto období remise byla hladina C3 v séru vždy nižší než normální a hladina C4 v séru byla normální, zatímco hladina C3 klesla mnohem více s každou epizodou TTP. Když se ve věku 39 let znovu objevil mozkový infarkt s trombocytopenií, aktivita ADAMTS13 v plazmě byla nižší než 5 % normální hodnoty, měřeno FRETS-VWF73 testem [], zatímco inhibitor ADAMTS13 byl negativní (<0,5 Bethesda jednotek/mL) []; USS byla diagnostikována, protože pacient měl závažný nedostatek aktivity ADAMTS13 bez detekovatelného inhibitoru ve spojení s příslušnými klinickými kritérii. Ačkoli se trombotické epizody po infuzi FFP ustoupily, pacient zemřel náhle po hemodialýze ve věku 41 let. Po smrti pacienta jsme měřili aktivitu ADAMTS13 v plazmě a inhibitor u jeho rodičů pomocí chromogenní ELISA []. Oba měli aktivitu ADAMTS13 kolem 30 % normální hodnoty a inhibitor byl negativní. Po získání souhlasu rodičů byl proveden genetický rozbor pacienta a rodičů se souhlasem etických výborů lékařské univerzity Nara, Národního centra pro mozkové a kardiovaskulární choroby a nemocnice Toranomon. Genetický rozbor pacienta byl proveden v Národním centru pro mozkové a kardiovaskulární choroby s použitím DNA extrahované z resekované sleziny. U rodičů byl rozbor proveden na oddělení transfuzní medicíny lékařské univerzity Nara. Bylo prokázáno, že pacient měl složené heterozygotní mutace ADAMTS13, zahrnující missense mutaci v exonu 26 (c.T3650C způsobující p.I1217T), která byla zděděna po otci, a missense mutaci v exonu 21 (c.G2723A způsobující p.C908Y), zděděnou po matce. Na základě těchto zjištění byla potvrzena diagnóza kongenitálního TTP (USS) (obrázek). Je všeobecně známo, že TTP je spojena s renálními abnormalitami, přičemž renální selhání se objevuje sekundárně k poškození způsobenému mikrotrombem, který se vyvíjí v důsledku snížené plazmatické aktivity ADAMTS13. Společnými renálními projevy TTP jsou proteinurie a hematurie. Akutní renální selhání postihuje 11 % pacientů s těžkou kongenitální TTP a často se opakuje s exacerbací tohoto onemocnění. [] Ačkoli bylo hlášeno, že ARF vyžadující dialýzu je méně častý (0–9,7 %) ve čtyřech sériích pacientů s získanou TTP, není jasné procento pacientů s kongenitální TTP, kteří potřebují pravidelnou dialýzu. Tsai et al. [] hlásili, že pět z devíti pacientů s USS postoupilo do ESRD vyžadující dialýzu a tři z nich měli epizody ARF. Proto mohou být opakované epizody ARF spojeny s progresí do ESRD. Protože infuze plazmy je účinná při akutní exacerbaci vrozené TTP, je standardní léčbou výměna plazmy. U pacientů s recidivující a/nebo refrakterní TTP může být účinná splenektomie. Předpokládá se, že splenektomie snižuje produkci autoprotilátek odstraněním velkého rezervoáru B lymfocytů [], což je rozumné vysvětlení pro pacienty s získanou TTP a zvýšenými hladinami inhibitoru ADAMTS13. Snider et al. [] však hlásili pacienta s recidivující a refrakterní vrozenou TTP, který zůstal v úplné klinické remisi 4 roky po splenektomii. U našeho pacienta přetrvávala remise TTP 10 let po splenektomii, ale účinek byl omezený. Mechanismus, kterým splenektomie zlepšuje vrozenou TTP, není znám, ačkoli je možné, že u našeho pacienta mohlo s TTP koexistovat onemocnění jako idiopatická trombocytopenie purpura (ITP), protože jeho krátká životnost krevních destiček byla kompatibilní s ITP. Vzhledem k tomu, že TTP přetrvávala v remisi 10 let po splenektomii bez potřeby FFP, tento případ ukazuje, že splenektomie může být užitečnou možností pro recidivující/refrakterní vrozenou TTP. Existuje pouze jeden předchozí případ zprávy o transplantaci ledviny pro chronické selhání ledvin u pacienta s vrozenou TTP a štěp vykazoval časné selhání kvůli recidivě onemocnění []. V našem případě štěp také selhal kvůli chronické recidivující TTP pouhých 5 měsíců po transplantaci. Proto transplantace ledviny nemusí být proveditelná možnost pro ESRD u pacientů s vrozenou TTP. V případě vrozené TTP bylo hlášeno několik mutací genu ADAMTS13. Předpokládá se, že specifické mutace ADAMTS13 jsou častější u určitých etnických skupin []. Fujimura et al. [] hodnotili 43 pacientů s USS v Japonsku a nalezli mutace ADAMTS13, které byly specifické pro japonské pacienty s vrozenou TTP. U tohoto pacienta byla přítomna mutace p.C908Y s mateřskou dědičností, což je jedna z častých mutací ADAMTS13 nalezených u japonských pacientů []. Pacient však měl také mutaci p.I1271T (děděnou od otce), která nebyla dříve hlášena u japonských pacientů, ačkoli je v souladu s missense mutací, kterou nalezli Park et al. [] u korejského pacienta s vrozenou TTP komplikovanou moyamoya nemocí. Fujimura et al. [] uvedli, že dva ze 43 pacientů s vrozenou TTP postoupili do ESRD vyžadující dialýzu. Jeden z nich byl homozygotní pro c.414 + 1G > A, zatímco druhý byl heterozygotní pro c.1885delT (děděné od otce) a p.C908Y (děděné od matky). Tyto mutace však byly zjištěny i u některých pacientů s TTP bez progrese k dialýze. Ve skutečnosti mělo pět ze 43 pacientů mutaci p.C908Y, která byla zjištěna v našem případě, ale pouze jeden z nich postoupil během sledování k dialýze. Proto, jak dospěli k závěru Tsai et al. [], vztah mezi mutací ADAMTS13 a renální prognózou zůstává nejistý [] S ohledem na výskyt renálního poškození u této pacientky může být důležité zaměřit se na komplementový systém. Ruiz-Torres et al. [] studovali pacienty s trombotickou mikroangiopatií s vrozeným deficitem ADAMTS13 a pacienty s inhibitory ADAMTS 13 a uvedli, že čtyři ze šesti pacientů (66 %) vykazovaly mírné snížení C3 v akutní fázi, což bylo indikativní pro aktivaci komplementu a jeho spotřebu. Předpokládali, že mikrotromby krevních destiček způsobily aktivaci alternativní cesty u pacientů s vrozeným deficitem ADAMTS13. Dále Noris et al. [] uvedli dvě sestry, které měly stejné heterozygotní mutace ADAMTS13, přičemž jedna sestra měla také heterozygotní mutaci genu kódujícího komplementový faktor H, plazmatický faktor, který inhibuje aktivaci alternativní cesty. Druhá sestra měla závažné onemocnění s renálním postižením vyžadujícím chronickou dialýzu a nakonec zemřela na mrtvici. Měla subnormální hladiny C3 v séru a normální hladiny C4. Kromě toho jedna ze čtyř pacientů s vrozeným TTP, které uvedli Ruiz-Torres et al., měla subnormální hladinu C3 i v remisi a hladina kreatininu v jejím séru byla 5,73 mg/dL, což naznačovalo ESRD. Vzhledem k těmto zprávám mohou mít někteří pacienti s vrozeným TTP trvale nízké hladiny C3, což může být spojeno se špatnou renální prognózou. Zjištění v našem případě zřejmě podporují tuto hypotézu. Pokud je trvale depresivní hladina C3 a normální hladina C4, což naznačuje selektivní aktivaci alternativní cesty, jednou z příčin těžké TTP, může být účinná léčba eculizumabem pro refrakterní TTP. Ve skutečnosti Chapin et al. [] uvedli, že eculizumab byl účinný pro refrakterní TTP, takže použití eculizumabu mohlo být v našem případě dobrou možností léčby.