20letý pacient bangladéšského původu byl odeslán na ambulanci našeho revmatologického oddělení s polyartritidou (0. týden, časový průběh událostí je znázorněn v doplňujícím souboru: obr. S1). Při první návštěvě pacient hlásil polyartralgii, únavu a námahovou dušnost po dobu 3–4 týdnů. Ztráta hmotnosti, bolest v krku a neproduktivní kašel byly přítomny po dobu 2 měsíců a týden před tím měl pacient jednu epizodu zvýšené teploty. Pacient nebyl kuřák a nehlásil žádné předchozí nemoci, alergie nebo nedávné cesty. Přestěhoval se do Rakouska před 3 roky a nikdo z členů domácnosti nesdělil žádné podobné příznaky v jakémkoliv časovém období. Při klinickém vyšetření byly proximální interfalangeální (PIP), metakarpofalangeální (MCP) a karpo-metakarpální (CMC) klouby oteklé a citlivé, byla zaznamenána jemná proximální svalová slabost v dolních končetinách. Kůže nad PIP a DIP klouby vykazovala minimální necitlivé hnědé zabarvení, ramena a horní paže byly pokryty malými hyperkeratotickými papulemi, byl přítomen Gottronův příznak (zobrazen na obrázcích a–c). Laboratorní vyšetření ukázalo mírně zvýšenou hladinu C-reaktivního proteinu (CRP) 0,6 mg/dL, ferritinu 3933 μg/L, aspartát aminotransferázy (ASAT) 262 U/L, alanin aminotransferázy (ALAT) 240 U/L, gama-glutamyl transferázy (GGT) 197 U/L, laktát dehydrogenázy (LDH) 575 U/L, kreatinkinázy (CK) 246 U/L a aldolázy 20,8 U/L. Pozitivní IgG protilátky (Ab) bez IgM Ab proti cytomegalo-, Epstein-Barr-, herpes simplex 1 a 2 a varicella-zoster-virus byly detekovány. Interferon uvolňující test s mycobacterium tuberculosis ESAT-6 a CFP-10 antigeny byl nereaktivní. Immuno-serologie odhalila pozitivní antinukleární protilátky (ANA) s jemným tečkovitým vzorem při titru 1:320, anti-Ro-60 Ab při 23 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL) a zejména anti-MDA-5 Ab při 14 U/mL (ULN ≤ 10 U/mL). Mikroskopické vyšetření řezů kůže obarvených hematoxylinem a eosinem odhalilo keratotické zátky v dilatačních folikulárních ostia, podobně jako u keratózy pilaris (zobrazeno na obr. d). Kromě toho byl přítomen řídký perivaskulární lymfocytární infiltrát a výrazná perifolikulární depozice kyselých mucínů, jak je vidět na alcianově modrém zbarvení (zobrazeno na obr. e). Počítačová tomografie (CT) hrudníku (zobrazeno na obr. I, II) ve 2. týdnu ukázala nepravidelné špatně definované konsolidace a oblasti opacit v periferních částech obou dolních laloků a jemné ztluštění stěn průdušek a jaterní steatózu. Na základě respiračních a muskuloskeletálních příznaků, kožních změn klinicky a histologicky kompatibilních s dermatomyositidou, laboratorních a autoprotilátkových profilů byla vyslovena podezření na hypomyopatickou dermatomyositidu s intersticiálním plicním onemocněním (DM-ILD) spojenou s anti-MDA5. Pacient byl přijat na naše oddělení kvůli bronchoskopii s bronchoalveolární laváží (BAL), svalové biopsii a následnému zahájení imunosupresivní terapie. Při přijetí byl získán negativní rt-PCR test na SARS-CoV-2. MRI s kontrastem gadolinia při 3 T odhalila změny v podobě bilaterálně hyperintenzních signálů s T2-saturací tuku v proximálních stehnech, které jsou kompatibilní s myositis (zobrazeno na obr. Mezitím se pacientův celkový stav a počáteční příznaky včetně dušnosti při námaze, kašle a svalových bolestí spontánně zlepšily. Bronchoskopie s optickými vlákny ve 4. týdnu ukázala několik bílých nodulárních plaků, které se táhly od hrtanu po většinu bronchiálního traktu (zobrazeno na obr. VII). Biopsie plakových lézí ukázaly jemný, nespecifický lymfo- a granulocytový infiltrát, cytologie z výplachu odhalila smíšenou buněčnou alveolitidu. V první den po bronchoskopii pacientka měla zvýšenou teplotu a rutinně provedený test SARS-CoV-2 rt-PCR byl nově pozitivní s prahem 41,6 a o několik hodin později 40,2. SARS-CoV-2 rt-PCR z BAL byl negativní. Pacientka byla izolována z důvodu podezření na začínající infekci SARS-CoV-2 a svalová biopsie byla odložena. Cyklický práh nikdy neklesl pod 40 a všechny testy SARS-CoV-2 během následujících 3 dnů byly negativní. Proto byla provedena analýza protilátek IgG proti špičkovému proteinu SARS-CoV-2 a antigenům nukleokapsidu ze vzorku z biobanky z časového bodu, kdy ještě nebyla zjištěna žádná PCR pozitivita. Obě testované protilátky byly pozitivní, což naznačuje předchozí infekci COVID-19. Při dalším specifickém vyšetření pacient uvedl, že 2,5 měsíce před návštěvou na naší klinice strávil několik hodin za volantem auta s přítelem, který byl následující den pozitivně testován na SARS-CoV-2. Pacient si vzpomněl na zvýšenou tělesnou teplotu, kašel a obecnou slabost po jízdě autem, což je zpětně slučitelné s mírným průběhem COVID-19, ale nikdy nebyl testován na SARS-CoV-2. Pacient nebyl v době návštěvy očkován proti SARS-CoV-2. V následujících dnech se u pacienta vyvinula těžká dušnost s periferní saturací kyslíkem pod 85 % a vyžadovala intenzivní kyslíkovou terapii. Zvýšené hladiny CRP a LDH doprovázené suchým kašlem vzbudily podezření na pneumocystiovou pneumonii (PCP). Před výsledky testů beta-D-glukanu, galaktomananu a PCR a kultivace na pneumocystu byly zahájeny trimetoprim/sulfamethoxazol. Všechny tyto výsledky byly negativní. Byla provedena druhá diagnostická bronchoskopie, která ukázala progresivní oblasti leukoplakie a vysoce zranitelnou sliznici. V BAL nebyl přítomen žádný pneumocyst nebo jiný relevantní patogen. Biopsie plic odhalila akutní bronchitidu s kompletní dlaždicovou metaplazií a nálezy, které byly v souladu s organizující pneumonií (OP) nebo difúzním alveolárním poškozením (DAD), jak bylo vidět u DM-ILD a ARDS souvisejícího s COVID (zobrazeno na obr. VIII). Další CT hrudníku v 6. týdnu (zobrazeno na obr. III, IV) odhalilo progresi opacit a ztluštění v obou dolních lalocích a mediastinální lymfadenopatii. Vznik puchýřů na rtech a bolest orofaryngeální oblasti vzbudily podezření na herpetiformní infekci. Byly objednány další mikrobiologické testy a vzhledem k rychlému zhoršení celkového a respiračního stavu pacientky byl zaveden mnohostranný přístup s pulsní glukokortikoidní terapií (250 mg intravenózního prednisolonu), acyklovirem a pokračující trimetoprim/sulfamethoxazolovou terapií. Navzdory tomu a vysokoprůtokové nosní kyslíkové terapii se respirační stav zhoršil, což vyžadovalo převoz na jednotku intenzivní péče (JIP) v týdnu 7. Neustálé zhoršování respiračního stavu vedlo k invazivní ventilaci. Úrovně CRP a IL-6 se zvýšily nadměrně (zobrazeno v doplňkovém souboru: obr. S2), zatímco procalcitonin zůstal v normálních mezích, což naznačuje hyperzánětlivý stav bez relevantní bakteriální infekce. Pacient nesplňoval kritéria pro diagnózu hemofagocytární lymfohistiocytózy. Byla také zvážena diferenciální diagnóza relapsu COVID-19. Provedli jsme důkladný přehled literatury o léčbě RP-ILD v DM [–] a cytokinové bouře COVID-19 a souvisejícího poškození plic [–], který byl k dispozici v březnu 2021. Po interdisciplinární diskusi jsme pokračovali vysokodávkovaným glukokortikoidem a začali jsme podávat cyklofosfamid a takrolimus kvůli rychlému progresi onemocnění. Kolchicinu jsme přidali kvůli hyperzánětlivému stavu. Podávání kaspofunginu, piperacilinu/tazobaktamu a doxycyklinu následovalo kvůli profylaxi infekce při silné imunosupresi. Diskutovalo se o intravenózních imunoglobulinech, stejně jako o tocilizumabu a inhibitorů JAK. Vzhledem k tomu, že agresivní imunosupresivní kombinace zůstala bez požadovaného účinku a existovalo vážné znepokojení ohledně potenciálního poškození z další eskalace, nepokračovali jsme v rozšiřování imunosuprese, pro kterou jsme v době události měli jen nedostatečné důkazy. Navzdory vysokému úsilí o ventilaci bylo zahájení veno-venózní mimotělní membránové oxygenace (ECMO) nevyhnutelné. Vzhledem k fulminantnímu difúznímu oboustrannému poškození plic a mladému věku pacienta bylo zařazení na vysoce urgentní transplantaci plic ultima ratio. Po krátké době čekání byl pacientovi přidělen kompatibilní orgán a transplantace byla úspěšně provedena v 11. týdnu, po 4,5 týdnech na ECMO. Primární funkce orgánu byla vynikající a ECMO mohla být odstraněna na konci operace. Patologické vyšetření H&E a trichromových barvených řezů explantovaných orgánů ukázalo rozsáhlou fibrózu se smíšeným obrazem organizovaného difúzního alveolárního poškození a organizující se pneumonie (zobrazeno na obr. a, b). Kromě toho byly přítomny trombotické okluze více cév, což je kompatibilní jak s plicním onemocněním souvisejícím s COVID-19, tak s ILD související s myositis []. Byla zavedena standardní trojitá imunosuprese včetně takrolimu, mykofenolát mofetilu a glukokortikoidů. Stav dýchacích cest se postupně zlepšoval a pacient mohl být rychle odstaven od přístrojů. Brzká fyzioterapie přispěla k rychlému zotavení pacienta a ten byl převezen do rehabilitačního centra a dále ambulantní péče. Po jednom měsíci po transplantaci plic se profil protilátek změnil na negativní pro ANA a anti-MDA5 Ab, anti-Ro-60 Ab byly pouze okrajově zvýšené (12 U/mL). Při následné návštěvě pět měsíců po transplantaci byly ANA, anti-Ro Ab a anti-MDA5 Ab negativní. Pacient při následné návštěvě dvanáct měsíců po transplantaci plic nehlásil žádné příznaky. S použitím sekvenování celého exomu jsme zkoumali genetickou predispozici pro fenotyp „myositis“ podle databáze Human Phenotype Ontology (HPO) a Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) a četnost změny sekvence v populaci podle zjištění různých databází. Rozšířená analýza souvisejících genů (zobrazena v doplňkovém souboru: Dodatek 3) nezjistila u naší pacientky žádnou patogenní mutaci. Provedli jsme také předtransplantační typizaci HLA.