29letá žena prodělala progresivní zhoršující se bolesti hlavy a potíže s polykáním, poté byla přijata do místní nemocnice. Její laryngoskopie byla normální a gastroskopie ukázala chronickou povrchovou gastritidu. Navzdory symptomatické léčbě a diagnóze „vaskulární bolesti hlavy“ na základě dvou normálních CT vyšetření mozku se stav pacientky nezlepšil. O dva týdny později byla pacientka přijata na neurologické oddělení naší nemocnice a její klinický průběh je podrobně popsán v. Neurologické vyšetření odhalilo pozitivní Kernigův příznak, ztuhlý krk, nepřítomnost faryngeálního reflexu, špatnou výšku měkkého patra a hladinu vody při polykání III. Pacientka má 6letého syna a před rokem znovu otěhotněla, ale potratila kvůli úmrtí plodu ve 16. týdnu těhotenství. Mozkomíšní tekutina (CSF) byla bezbarvá a průhledná, s tlakem 400+ mmH2O. Analýza CSF odhalila následující: karyocyty, 2/μl; červené krvinky, 0/μl; protein, 0,329 g/l (normální rozsah, 0,150-0,450 g/l); glukóza, 4,8 mmol/l (normální rozsah, 2,5-4,5 mmol/l); a chlorid, 114 mmol/l (normální rozsah, 120-132 mmol/l). Nebyly zjištěny žádné abnormality v krevních vzorcích kromě vysokého cholesterolu. MRI mozku odhalila prostorově obsazující léze v prodloužené míše (), ultrazvukové snímky odhalily mnohočetné renální cysty v obou ledvinách a cystickou pevnou hmotu smíšené hustoty, která byla později identifikována jako PanNENs pomocí posílené CT (), hrudní rentgenová snímka ukázala ztluštění pleury a sekvenování Sanger odhalilo heterozygotní mutační místo v genu VHL, což vedlo k diagnóze VHL syndromu. Pacientka podstoupila poprvé v roce 2006 implantaci Ommaya v nemocnici Huashan přidružené k Fudan University a poté 2 týdny později podstoupila kraniotomii pro resekci nádoru. Byly resekovány 2 masy v dorsální prodloužené míše a C1 segmentu cervikálního nervu, měřily 3×3×1 cm, 2×2×1 cm, respektive. Histopatologické nálezy nádoru: načervenalé-hnědé tkáně viditelné pouhým okem. Mikroskopicky byly vidět rozpouštěné buňky mezi CD34, SMA imunolabelovanými pozitivními cévními chomáči, rozptýlené KP1 a LCA pozitivní buňky s GFAP pozitivní gliózou na okraji, patologická diagnóza byla hemangioblastom. Byla diagnostikována renální obstrukce v roce 2008 a podstoupila resekci cílové léze, která byla potvrzena jako RCC pomocí patologického vyšetření (). V roce 2015 vyvinula pacientka bolest krku, slabost pravé končetiny a močové a fekální poruchy, poté byly zjištěny vícečetné léze na páteři MRI (), a celkem 3 masy v C1, C2-3 a C6-7 byly chirurgicky resekovány, měřily 2×2×2 cm, 3×2×4 mm, 2×1.5×1.0 mm, respektive. Patologické nálezy byly považovány za HBs, homologní s obstrukcí prodloužené míchy. V roce 2021 pacientka znovu vyvinula závratě, bolesti hlavy a nestabilní chůzi a MRI páteře odhalila prostorově obsazující léze v pravé cerebrální hemisféře, křižovatce prodloužené míchy a cervikální míchy (), 3 masy byly chirurgicky resekovány, měřily 2,5×2×2 cm, 1,5×1×1,5 cm, 5×6×2 mm, což bylo potvrzeno jako HBs patologickým vyšetřením (). Až do současnosti pacientka přežila bez výrazného nepohodlí a měla plnou sociální funkci. Matroničtí prarodiče pacientky jsou příbuzní jako bratranci (I 1 a I 2). Její mateřský dědeček zemřel ve věku 40 let na silné bolesti hlavy. V roce 1987 její matka (II 2) zaznamenala znecitlivění levé ruky a nestabilní chůzi, ale nevyhledala lékařskou pomoc. Později trpěla slepotou v levém oku. V roce 2020 byla pacientčina matka diagnostikována „hemangiomem“ v hrudní míše postchirurgickou patologií (), který obsadil oblast T8-T10, což mělo za následek bilaterální paraplegii dolních končetin a močové a fekální poruchy. U pacientčiny matrony (II 3) byl diagnostikován „renální cysta“ i „pankreatická cysta“ a podstoupila nefrektomii na levé straně ve čtyřiceti letech. Po získání souhlasu od pacientky a dalších rodinných příslušníků byly odebrány vzorky periferní krve z celkem osmi osob, včetně pacientky, její matky, jejího syna, jejích bratrů a sestry a jejích tří synovců, pro testování genu VHL. Rodokmen rodiny je k dispozici v. Dále bylo vybráno 187 osob ze zdravé populace jako normální kontroly pro testování genu VHL. K amplifikaci exonů genu VHL z genomické DNA byla použita polymerázová řetězová reakce, přičemž páry primerů jsou uvedeny v. Pro potvrzení přítomnosti jakýchkoli mutací v genu VHL byl použit Sangerův DNA sekvenční postup, kdy byl každý exon analyzován pomocí přímé i reverzní analýzy. Naše zjištění odhalila missense mutaci c.353T > C na exonu 2 krátkého ramene chromosomu 3 pacientky. Tato specifická mutace vede k nahrazení leucinu prolinem na aminokyselině 118 kódovaného proteinu, což může být primární příčinou VHL syndromu, který se objevil u probandky (). Naše výsledky naznačily, že tato mutace byla přítomna také u matky a syna pacientky. Tato mutace však nebyla detekována u ostatních členů rodiny a u 187 zdravých kontrol. 17 let sledování bylo provedeno v rodině. Navzdory multiorgánovému postižení a několika relapsům během nemoci vedla včasná a agresivní operace k dobrému přežití pacientky bez narušení sociálního chování. Matka pacientky zůstala postižena jako dříve a při nedávné fyzické prohlídce nebyly zjištěny žádné nové léze v mozku a míše. Její syn, který je nyní 23 let, zůstává zjevně zdravý, nepodstoupil až dosud zobrazování celého těla. Matčina teta pacientky, pacientka s podezřením na VHL syndrom, byla diagnostikována s „renální cystou“ a „pankreatickou cystou“, poté podstoupila nefrektomii na levé straně ve čtyřiceti letech. Bohužel nesouhlasila s pozvánkou na genetické testování a odmítla poskytnout podrobné údaje z fyzického vyšetření během našeho dlouhodobého klinického sledování. Až dosud jsme zjistili, že nepodstoupila další chirurgický zákrok a později v roce 2015 zemřela na akutní selhání ledvin ve věku 58 let. Ostatní členové rodiny zůstali zdraví bez podobných abnormalit.