44-letý japonský muž s anamnézou gastrického vředu po dobu 20 let, pravidelným užíváním esomeprazolu po dobu 3 let, bez známých alergií a bez rodinné anamnézy ledvinových nebo očních onemocnění byl přijat na místní pohotovost s stížnostmi na 2 dny vysoké horečky 40 °C, bolest hlavy, myalgie, celková únava a zvracení. Tyto příznaky se vyvinuly 2 dny po poranění prstu s malým krvácením kvůli poranění při práci na kanalizaci. Rychlý test na antigeny chřipky A a B byl negativní; vzhledem k obavám z bakteriální infekce byl zahájen léčbu amoxicilinem a ibuprofenem. Jeho příznaky se nezlepšily po dobu 5 dnů a byl převezen na neurologické oddělení jiné nemocnice 6. den nemoci. Při přijetí byl ostražitý. Bolest hlavy a bolest krku byly vyvolány jeho pohybem. Teplota byla 38,5 °C, srdeční frekvence 88 tepů/min a krevní tlak 133/69 mmHg. Ačkoli prst nevykazoval žádné zarudnutí, otok nebo tvorbu abscesu, fyzikální vyšetření odhalilo bilaterální cervikální a inguinální lymfadenopatii s citlivostí. Jako známky iritace meningeálního nervu byla pozitivní ztuhlost krku a pozitivní Kernigův příznak při 60 stupních. Nebyl zaznamenán žádný jiný neurologický deficit. Počet bílých krvinek (WBC) byl 8200/mm3, 70 % neutrofilů, 12,5 % lymfocytů, 6,0 % eozinofilů a 9,3 % monocytů. Měření kreatininu v séru (Cre) bylo 0,91 mg/dL (80 μmol/L) a močoviny v krvi 6,0 mg/dL (2,1 mmol/L). Sedimentace erytrocytů byla 55 mm/hod a hladina C-reaktivního proteinu (CRP) byla 11,58 mg/dL. Moč byla negativní na glukózu a bílkovinu, sediment obsahoval < 1 bílý a < 1 červený krvinek na vysoké rozlišení a dvě krevní kultury byly negativní. Skenování mozku pomocí počítačové tomografie (CT) neodhalilo žádný zdroj horečky. V neurologickém oddělení byla provedena také punkce lumbální míchy. Jeho cerebrospinální tekutina (CSF) byla čirá a bezbarvá. Počáteční tlak byl vysoký 235 mmHg. Počet buněk v CSF byl 1 × 106 buněk/l (1/μl) bez červených krvinek, hladina glukózy byla 3,66 mmol/L (66 mg/dL) [hladina glukózy v plazmě 5,55 mmol/L (100 mg/dL)] a hladina bílkoviny byla 0,31 g/L (31 mg/dL); nebyly pozorovány žádné organismy na Gramově nátěru. Nebyl zaznamenán růst bakterií v lahvích s CSF a v lahvích s krví. Poté byla zahájena léčba perorálním levofloxacinem 500 mg/den 6. den nemoci. Neštandardní protizánětlivé přípravky/léky (NSAIDs), tj. diklofenak sodný 25 mg, byly podávány třikrát denně po dobu jednoho týdne až do remise vysoké horečky 13. den nemoci (obr. c). Po zahájení léčby, oproti zlepšení zánětlivých nálezů a parametrů, se zhoršila funkce ledvin. Hladina CRP byla 11,58, 9,01 a 0,67 mg/dL a hladina Cre byla 0,98, 1,28 a 2,74 mg/dL 6., 9. a 17. den nemoci, v uvedeném pořadí. Počty bílých krvinek byly 10 600/mm3, s mírným zvýšením 12,5 % eozinofilů (referenční hodnota < 6,0 %) 11. den. Na kůži nebyly nalezeny žádné erupce na končetinách. Lévofloxacin a esomeprazol byly přerušeny 17. den a rychlé snížení funkce ledvin podnítilo převoz do naší nemocnice 20. den nemoci pro další vyhodnocení a léčbu (obr. a,b). Při přijetí nebyl pacient bez horečky a bez stížností. Nebyl zaznamenán nárůst hmotnosti nebo edém v oblasti předloktí. Řez na prstu se zahojil bez jakýchkoliv jizev nebo zarudnutí a bilaterální cervikální a inguinální lymfadenopatie se zmenšila s malou citlivostí. Laboratorní studie ukázaly počet bílých krvinek 10 000/mm3, 60 % neutrofilů, 25 % lymfocytů, 8,0 % eozinofilů a 4,0 % monocytů. Sedimentace erytrocytů byla 22 mm/hod, hladina CRP byla 0,85 mg/dL, hladina Cre byla 2,09 mg/dL (185 μmol/L), hladina močoviny byla 27,3 mg/dL (9,4 mmol/L), hladina beta-2-mikroglobulinu byla 3,8 mg/L (referenční hodnota < 2,0 mg/L), močová beta-2-mikroglobulinu byla 1589 μg/L (referenční hodnota < 229 μg/L) a močová N-acetyl-β-d-glucosaminidase (NAG) byla 7,9 IU/L (referenční hodnota < 6,9 IU/L). Výsledky laboratorních testů ukázaly, že hladiny sodíku, draslíku, chloridu, vápníku, celkového proteinu, albuminu, aspartát aminotransferázy (AST), alanin aminotransferázy (ALT), a kyseliny močové byly normální. IgG bylo 1073 mg/dL, imunoglobulin A (IgA) byl 129 mg/dL a IgM byl 78 mg/dL. Moč zůstala negativní na glukózu a bílkovinu a sediment obsahoval 0–1 bílých a 0–1 červených krvinek na vysoké rozlišení a dvě krevní kultury byly negativní. Měření cystatinu C v séru bylo 1,79 mg/L (referenční hodnota 0,57–1,01 mg/L) a rychlost glomerulární filtrace (GFR) byla 61 ml/min/m2. Jeho frakční exkrece sodíku (FeNa) byla zvýšena na 2,1 % (referenční hodnota < 1 %). Sonografie ledvin odhalila normální úroveň odporu indexu. Perkutánní renální biopsie provedená 22. den nemoci odhalila fokální nebo pásové rozložení četných mononukleárních buněčných infiltrátů v intersticiu, které byly spojeny s fokální tubulární atrofií, tubulointersticiálním edémem a mírnou tubulitis. Středně rozsáhlý difúzní intersticiální zánět byl složen z lymfocytů a eozinofilů s mírnou fibrózou (obr. b). Byly identifikovány čtyři intersticiální granulomy složené z lymfocytů, plazmatických buněk, makrofágů, epithelioidních buněk a mnohočetných obrovských buněk (obr. a). Glomerulární a vaskulární struktury byly dobře zachovány. Immunofluorescence neprokázala přítomnost IgG, IgA, IgM nebo depozice imunokomplexů. Kyselina-rezistentní zbarvení pro Mycobacterium bylo negativní a zbarvení pro detekci hub bylo také negativní. Hladina ACE byla normální (11,4 U/l) (referenční hodnota 8,3–21,4 U/l). Rentgen hrudníku a počítačová tomografie neprokázaly žádné abnormální masy, mediastinální nebo hilární lymfadenopatii v plicích. Scintigrafie s galliem neprokázala žádné abnormální hromadění. Výsledky saského testu byly normální (5,10 g/2 minuty) (referenční hodnota > 2,00 g/2 minuty). Protilátky proti neutrofilní cytoplazmě (ANCA), MPO-ANCA, PR3-ANCA, antinukleární protilátky (ANA), antinukleární protilátky proti SS-A/SS-B, antinukleární protilátky proti beta-2GPI, antinukleární protilátky proti RNP, antinukleární protilátky proti Sm, antinukleární protilátky proti dsDNA, antinukleární protilátky proti ssDNA, antinukleární protilátky proti Scl70 a protilátky proti glomerulární bazální membráně (protilátky proti GBM) byly negativní. Hladina IgG4 byla normální, rozpustný receptor IL-2 byl 1050 U/mL (referenční hodnota 157–474 U/mL) a protilátky proti Chlamydia, které jsou specifické pro neutrofilní cytoplazmu, neprokázaly nedávnou infekci. Sérologické testy na lidské imunodeficienční viry (HIV) 1 a 2, hepatitidu B a hepatitidu C byly negativní. Protilátka proti Treponema pallidum byla negativní, sérologické testy na Epstein–Barr (EBV), příušnice a cytomegalovirus (CMV) nebyly kompatibilní s akutní infekcí. Podle těchto nálezů jsme diagnostikovali pacientovi granulomatózní intersticiální nefritidu. 29. den nemoci se objevily bolesti očí, hyperemie spojivky, citlivost, fotofobie a rozmazané vidění v obou očích. Nejlepší korigovaná zraková ostrost (BCVA) byla 1,2 v pravém oku a 1,5 v levém oku. Vnitřní oční tlaky byly normální (pravé 11 mmHg/levé 14 mmHg) s hlubokou přední komorou. Vyšetření štěrbinovou lampou odhalilo iritidu a keratické precipitace (zánětlivé precipitáty/nádory endotelu rohovky) v obou očích. Buňky přední komory byly 1+ vpravo a 0,5+ vlevo. Dilatační fundoskopické vyšetření odhalilo, že sítnice a sklivcové tělísko měly nespecifické nálezy. Nebyla pozorována horečka ani lymfadenopatie. Proto byla stanovena diagnóza akutní tubulointersticiální nefritidy a bilaterální uveitidy (TINU) a byla zahájena oční steroidní terapie (obr. b, c). Příznaky uveitidy, bolesti očí, zarudnutí a rozmazané vidění zmizely během 1 týdne. Keratické precipitace se snížily během 1 týdne a zmizely během 2 týdnů. Hladina sérového kreatininu se postupně zlepšila na 1,29 mg/dL ve 44. den nemoci bez jakýchkoli systémových lékařských intervencí a systémová steroidní terapie nebyla poskytnuta po celou dobu nemoci. Mírné zvýšení počtu eozinofilů se postupně zlepšilo. Procento periferních eozinofilů/celkový počet WBC bylo 8,0 %/10000, 11,6 %/6700 a 5,0 %/7600 ve 20., 24. a 44. den nemoci. K vyloučení toxoplasmózy, která by se mohla rozvinout v lymfadenopatii, meningitidu a uveitidu, byly 37. den nemoci vyhodnoceny titry IgG a IgM specifické pro toxoplasmu, které byly pozitivní 219 IU/mL (referenční hodnota < 6 U/mL) a 4,2 IU/mL (referenční hodnota < 0,8 U/mL). Měl psa, ale ne kočku. Navzdory pozitivitě protilátek IgM proti toxoplasmě bilaterální uveitida dobře reagovala na oční steroidní terapii, lymfadenopatie zmizela a nebyly pozorovány žádné známky meningitidy. Rozhodli jsme se, že antimikrobiální léčba není potřebná, a pacient byl propuštěn 44. den nemoci. Test stimulace lymfocytů (DLST) nebo test transformace lymfocytů (LTT), prováděný komerční klinickou diagnostickou testovací službou (SRL, Inc., Tokio, Japonsko), potvrdil, že pacient měl negativní index stimulace (SI) pro levofloxacin, esomeprazol, ceftriaxon a amoxicilin, zatímco měl vysoký index stimulace výhradně pro diklofenak sodný 207 % (referenční hodnota < 180 %). Po propuštění nebyla zjištěna recidiva uveitidy a oční steroid byl ukončen po 2 měsících používání. Titr IgM Toxoplasma však zůstal na vysoké úrovni dalších 6 měsíců; nebyli jsme si jisti, zda infekce Toxoplasma byla zapojená do tohoto syndromu TINU (obr. d). Abychom tuto otázku vyřešili, byl proveden test avidity IgG Toxoplasma pomocí vzorku séra z 20. dne nemoci uskladněného v mrazáku a pomocí čerstvého vzorku séra z 239. dne nemoci. Test provedla laboratoř (SRL) pomocí testu Platelia (TM) TOXO IgG AVIDITY (Bio-Rad) podle protokolu výrobce. Stručně řečeno, optická hustota (OD) indikující IgG Toxoplasma v séru byla měřena pomocí enzymatické imunoabsorpční metody (ELISA) po oddělení vazby mezi protilátkou a antigenem. Jako separační činidlo byla použita močovina. Cílový antigen ELISA byl purifikován ze kmene Toxoplasma gondii RH. Index avidity (AI) byl měřen poměrem OD(separační činidlo) k OD(separační činidlo neošetřené). AI IgG výše uvedených vzorků byl 0,62 (20. den) a 0,66 (239. den) (referenční hodnota: nízká AI < 0,4, střední 0,4 ≤ AI < 0,5, vysoká 0,5 ≤ AI), což naznačuje chronologicky vzdálenou infekci více než 5 měsíců před nástupem horečky. Proto jsme určili, že patogeneze syndromu TINU v našem případě nebyla zapojená do nedávné infekce Toxoplasma. V průběhu 18 měsíců sledování nebyl zaznamenán žádný návrat renální dysfunkce; hladiny sérového kreatininu byly 1,21; 1,03 a 1,04 mg/dL v den 71, 92 a 239 onemocnění. Močový beta-2-mikroglobulin byl snížen na 234 μg/L (referenční hodnota < 229 μg/L) v den 204 onemocnění. HLA typizace ukázala HLA-A3101, HLA-A3303, HLA-B4002, HLA-B4403, HLA-DR0802, HLA-DR1302. HLA-DQB1 0302 a HLA-DQB1 0604, z nichž žádný nebyl zaznamenán jako silně asociovaný se syndromem TINU.