Pacientkou byla 45letá žena, která byla v místní nemocnici 10. března 2010 operována pro rozsáhlý, zapouzdřený, solidní nádor s cystickou složkou (o rozměrech 100 × 70 mm) v těle a ocasu pankreatu. Histologické vyšetření potvrdilo předpokládanou diagnózu dobře diferencovaného pankreatického neuroendokrinního nádoru (pNET). Imunohistochemická analýza prokázala pozitivní zbarvení synaptofyzinou (Syn) a negativní zbarvení cytokeratinem (CK) a chromograninem A (CgA). Nepoužila se žádná adjuvantní terapie. Byla provedena metastazektomie lézí (maximální velikost 50 × 40 cm) v pankreatickém zbytku a přilehlém peritoneu s disekcí lymfatických uzlin 3. března 2014. Revidovaná diagnóza zněla metastázy nízce diferencovaného pNETu doprovázeného imunofenotypem SPN. Vzorek byl pozitivní na Syn, CD56, vimentin, progesteronový receptor (PR) a β-katenin, zatímco negativní na CgA. Druhá metastazektomie byla provedena k odstranění recidivujících uzlin levé nadledvinky (maximální velikost 20 × 15 cm) 8. ledna 2015 (). V následujících 10 měsících pacientka prodělala několik dalších metastatických recidiv (maximální velikost 55 × 35 cm) v levé nadledvince a v peritoneu () před první návštěvou v naší nemocnici 17. listopadu 2015. Pacientka se zúčastnila celostátní klinické studie, kterou schválila etická komise naší nemocnice, aby se zhodnotila účinnost a bezpečnost sunitinibu při léčbě metastatického pNET v lednu 2016. Mezitím naši patologie pečlivě přezkoumali patologické rysy nádorů z prvních tří operací na skleněných deskách a v parafínových blocích. Všechny nádory byly složeny z relativně monomorfních polohedronních buněk s hyalinizovanými fibrovaskulárními jádry. Nádory byly diskové s kulatými až oválnými jádry. Mitotické útvary byly vzácné. Vzorec růstu nádoru byl heterogenní, s kombinací pevných a pseudocystických struktur v různých poměrech, dokonce i v primárním nádoru. V primárním nádoru byla nalezena řídká vaskulární invaze s indexem Ki67 < 1 %. Imunohistochemická analýza včetně CD-56, PR, CD10, E-cadherin a β-catenin byla znovu provedena v primárních a opakovaných nádorech. Všechny nádory byly imunopozitivní na β-catenin (jadérko), CD10, vimentin, PR a Syn a imunonegativní na E-cadherin. Podle nedávno zveřejněných údajů se zdá, že zvláštní dot-like paranukleární exprese CD99 je pro SPN vysoce jedinečná a tento výrazný zbarvovací vzor byl přítomen i v tomto případě. Dokonce i v primárním nádoru byla exprese CD99 bodová a granulární pozitivní v cytoplasmě (3+). CD99 doprovázený β-cateninem definitivně potvrdil diagnózu SPN v tomto případě (). Pacientce byla nakonec diagnostikována metastatická pankreatická SPN s nízkorozvinutým potenciálem malignity. Odmítla opakovanou operaci ze strachu z poškození při více operacích. Podle RECIST 1.1 (kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů) byly abdominální metastatické nádory v stabilním stavu a vzhledem k tomu, že pacientky neměly žádné závažné komorbidity při užívání sunitinibu, pokračovala pacientka v cílené léčbě během následujících 2 let. V prvním čtvrtletí roku 2018 se pacientka objevila s novými metastatickými lézemi v peritoneu, pánvi a retroperitoneu a dřívější léze výrazně zvětšily (). Aby se zjistily vývojové rysy imunitního fenotypu nádoru, byla 18. dubna 2018 provedena metastaktomie největší peritoneální léze (maximální velikost 75 × 55 cm). Patologická analýza potvrdila metastatický charakter SPN jako kapsli s velmi málo kapsli a vaskulárními invazemi (). Z hrubého pohledu řez peritoneální metastatické nádoru odhalil kulatý, dobře ohraničený útvar o rozměrech 75 × 50 mm, který se skládal ze smíšené složky obsahující fokální hemoragii. Nádor vykazoval rozptýlený růst více špatně soudržných monomorfních buněk s rozptýlenou jadernou atypií a fibrovaskulárními stonky, kde mitóza byla řídká s indexem Ki-67 5-10%. Cytologické rysy také zahrnovaly charakteristický myxoidní čistý materiál obklopující papily, přítomnost cerkariformních buněk a rozptýlenou mitotickou postavu. Byly pozorovány regionální cystické degenerace a krvácení. Byly pozorovány fokální pevné oblasti rozšířené směrem k okolní tukové tkáni s prominentní kapsli a vaskulární invazí. Nebyl nalezen významný jaderné atypie, hojná nekróza nebo vysoká mitotická rychlost. Léze vykazovala typické imunohistochemické rysy SPN, jako je jaderná exprese β-kateninu, paranukleární bodová exprese CD-99, pozitivní nálezy pro CD10 (fokální oblast, 3+), vimentin a PR. Je zajímavé, že Syn byl pozitivní od primárních až po rekurentní nádory. Vzhledem k předpokladu diseminované peritoneální metastázy byla v externí nemocnici 21. srpna 2018 provedena rozšířená metastaktomie k odstranění levé ledviny, levé nadledvinky, části bránicového svalu, malých jaterních uzlin, několika peritoneálních uzlin a pánevních uzlin. Dva měsíce po operaci se pacientka znovu objevila v naší nemocnici. Počítačová tomografie (CT) odhalila dobře definovanou kapsli s pevnou hmotou v pravém jaterním laloku s cystickými složkami, ale bez kalcifikace (maximální velikost 52 × 36 cm). Genomická DNA byla izolována z fixovaného v parafínu tkáně pro sekvenování nové generace (NGS) pomocí lumina Genome Analyzer. Pacientka byla pozitivní na bodové mutace CTNNB1 c.98C>G (p.S33C), ATM c.5633C>T (p.S1878L) a PTEN c.379G>A (p.G127R) s germinální mutací FANCD2 c.888+1G>T. Dne 28. prosince 2018 pacientka zahájila léčbu everolimusem zaměřenou na mutace PTEN. Hodnocení odpovědi bylo provedeno pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) každých 12 týdnů léčby podle kritérií RECIST 1.1. V současnosti se pacientka nezdá být vážně nemocná s výjimkou kožní vaskulitidy stupně 1. Je v pořádku a bez známek progrese onemocnění. Sériové zobrazování pomocí magnetické rezonance provedené v březnu 2020 () a v říjnu 2020 () ukázalo, že se pacientův nádor částečně vyřešil a zůstal stabilní více než 22 měsíců po cílené léčbě everolimusem. Také bylo zaznamenáno, že imunofenotyp nádoru může mít určitý stupeň evolučních charakteristik v průběhu času (). V souladu s imunohistochemickými změnami jsme rozdělili léze na časné (první až třetí operace) a pozdní (čtvrtá až pátá) léze. V časných metastatických lézích neměly nádory téměř žádnou kapsli nebo vaskulární invazi se slabě pozitivní imunostazí β-cateninu (jádra, +). Index značení Ki-67 byl také velmi nízký (<1%). V pozdních lézích byly pozorovány maligní histologické znaky, jako je peritumorální infiltrace do tukové tkáně (od čtvrté léze) a orgánu, prominentní kapsli a vaskulární invaze (). Vzorek byl silně pozitivní na imunostazi β-cateninu (jádra, +++, ). Dále se prudce zvýšil průměrný index značení Ki-67 (3 %, 5–10 %, a 15 % ve třetí, čtvrté, a páté metastatické lézi, v tomto pořadí).